- UC San Diego की शोध टीम ने पुष्टि की कि रक्त biomarker के रूप में जाना जाने वाला PHGDH sporadic Alzheimer’s रोग का कारण बनने वाला gene हो सकता है, और mechanism analysis व treatment candidate खोजने में AI का उपयोग किया
- PHGDH को serine उत्पादन enzyme के रूप में जाना जाता था, लेकिन AI-आधारित 3D structure analysis में transcription factor वर्ग के DNA binding domain से मिलती-जुलती substructure मिली
- चूहों और human brain organoids में PHGDH expression घटाने पर रोग की progression कम हुई और बढ़ाने पर बिगड़ी, जिससे केवल correlation से आगे बढ़कर causal role की पुष्टि हुई
- small molecule NCT-503 ने PHGDH के enzyme function को बड़े पैमाने पर रोके बिना उसके regulatory function को inhibit किया, और Alzheimer’s रोग के दो mouse models में रोग progression को सार्थक रूप से कम किया
- perfect sporadic Alzheimer’s disease animal model न होने की सीमा अभी भी है, और अगला चरण compound optimization तथा FDA IND-enabling studies है
PHGDH biomarker से cause gene तक विस्तारित हुआ
- UC San Diego की शोध टीम ने पुष्टि की कि हाल में Alzheimer’s रोग biomarker के रूप में ध्यान आकर्षित करने वाला PHGDH पहले अज्ञात secondary function के जरिए रोग का कारण बन सकता है
- शोध निष्कर्ष 23 अप्रैल 2025 को journal Cell में प्रकाशित हुए
- 65 वर्ष से अधिक आयु के लगभग 9 में से 1 व्यक्ति को Alzheimer’s रोग है, और Alzheimer’s रोग dementia का सबसे आम कारण है
- कुछ gene mutations Alzheimer’s रोग पैदा कर सकते हैं, लेकिन वे कुल मरीजों के केवल छोटे हिस्से को समझाते हैं
- अधिकांश मरीज sporadic Alzheimer’s disease वाले हैं, जिनमें ज्ञात disease-causing gene mutation नहीं होते, और कारण अभी स्पष्ट नहीं है
- मौजूदा treatment options सीमित हैं और treatment response भी पर्याप्त रूप से बेहतर नहीं है
PHGDH expression level और disease progression का संबंध
- PHGDH वह gene है जिसे UC San Diego की शोध टीम ने पहले Alzheimer’s रोग की early detection के लिए संभावित blood biomarker के रूप में पहचाना था
- बाद के अध्ययन में PHGDH gene expression level का Alzheimer’s रोगियों के brain changes से सीधा correlation दिखा
- PHGDH gene से बनने वाले protein और RNA levels जितने अधिक थे, रोग उतना अधिक progressed था
- यह correlation कई medical institutions के multiple cohorts में validate किया गया
- नवीनतम study ने चूहों और human brain organoids में PHGDH expression level में बदलाव का Alzheimer’s रोग पर असर जांचा
- PHGDH expression level जितना कम था, disease progression उतनी कम हुई
- PHGDH expression level जितना अधिक था, रोग उतना अधिक progressed हुआ
- इन परिणामों से PHGDH को sporadic Alzheimer’s disease का causal gene माना गया
AI ने PHGDH का छिपा हुआ regulatory function खोजा
- PHGDH serine production के लिए महत्वपूर्ण enzyme बनाता है, और serine एक essential amino acid तथा neurotransmitter है
- शोध टीम ने शुरुआत में माना था कि PHGDH की enzyme activity, यानी metabolic function, Alzheimer’s रोग के outcomes से जुड़ी होगी, लेकिन संबंधित experiments से इसे साबित नहीं किया जा सका
- उसी lab के एक अन्य Alzheimer’s disease project ने दिखाया कि brain cells कौन से genes on और off करते हैं, इसे regulate करने की प्रक्रिया में व्यापक imbalance Alzheimer’s रोग की विशेषता है
- शोध टीम ने यह जांचने के लिए modern AI का उपयोग किया कि क्या PHGDH इस प्रक्रिया में कोई अज्ञात regulatory role निभाता है
- AI-आधारित 3D structure visualization ने PHGDH protein के भीतर ज्ञात transcription factor class के DNA binding domain से बहुत मिलती-जुलती substructure खोजी
- similarity protein sequence में नहीं, बल्कि केवल structure में मौजूद थी
- इस खोज के लिए precise 3D structure modeling आवश्यक था
नया pathway Alzheimer’s रोग के शुरुआती चरण तक ले जाता है
- PHGDH protein खोजी गई substructure के जरिए दो key target genes को activate कर सकता है
- यह activation cells के gene on-off balance को बिगाड़ता है, और कई समस्याओं से होते हुए Alzheimer’s रोग के early stage तक ले जाता है
- PHGDH की यह भूमिका पहले से ज्ञात enzyme function से independent है
- Alzheimer’s रोगियों के brains में control group के brains की तुलना में PHGDH gene ने अधिक protein बनाया, और बढ़ी हुई protein मात्रा ने imbalance trigger किया
- सभी लोगों में PHGDH gene होता है, लेकिन अंतर gene के expression level, यानी कितना protein बनता है, में है
NCT-503 treatment candidate के रूप में उभरा
- mechanism की पुष्टि होने के बाद शोध टीम ने इस pathway में intervene करने के तरीके और treatment candidates खोजना शुरू किया
- अभी कई treatments brain में sticky protein beta amyloid के abnormal accumulation को target करते हैं
- कुछ studies दिखाती हैं कि plaque accumulation stage पर treatment बहुत देर से होता है, जिससे beta amyloid plaque treatment की effectiveness सीमित हो सकती है
- इस study में खोजा गया key pathway अधिक upstream stage पर है, इसलिए इसे रोकने से शुरुआत से ही amyloid plaque formation कम करने की संभावना है
- PHGDH एक महत्वपूर्ण enzyme है, इसलिए पहले से inhibitors पर research हुई थी, और उनमें small molecule NCT-503 पर ध्यान गया
- NCT-503 PHGDH की enzyme activity, यानी serine production, को strongly disrupt नहीं करता
- शोध टीम serine production को ही बदलना नहीं चाहती थी
- NCT-503 blood-brain barrier पार कर सकता है
AI modeling और mouse experiments के परिणाम
- शोध टीम ने फिर AI का उपयोग करके NCT-503 की 3D visualization और modeling की
- NCT-503 binding pocket की वजह से PHGDH की DNA-binding substructure तक पहुंच सकता है
- अतिरिक्त tests में NCT-503 ने सचमुच PHGDH के regulatory function को inhibit किया
- Alzheimer’s रोग के दो mouse models में NCT-503 ने disease progression को meaningful रूप से कम किया
- treatment पाए चूहों ने memory tests और anxiety tests में काफी improvement दिखाया
- ये tests इसलिए चुने गए क्योंकि Alzheimer’s रोगियों में cognitive decline और anxiety बढ़ना देखा जाता है
बची हुई सीमाएं और development stage
- study की एक सीमा यह है कि perfect sporadic Alzheimer’s disease animal model उपलब्ध नहीं है
- NCT-503 को केवल उपलब्ध mouse models में test किया गया, और उन models में ज्ञात disease-causing genes में mutations हैं
- NCT-503 एक treatment candidate है जिसने clinical trials के लिए आगे develop किए जाने लायक efficacy दिखाई
- भविष्य में treatment के रूप में develop हो सकने वाली small molecules की पूरी तरह नई class भी इस्तेमाल की जा सकती है
- small molecules, अभी injection की जरूरत वाले treatments के विपरीत, oral administration के योग्य हो सकते हैं
- अगला चरण compound optimization और FDA IND-enabling studies को आगे बढ़ाना है
- paper का title Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease है
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