- UC San Diego की शोध टीम ने AI का उपयोग करके PHGDH gene की नई भूमिका स्पष्ट की और पुष्टि की कि यह Alzheimer’s disease के कारणों में से एक के रूप में काम करता है
- PHGDH protein के non-enzymatic function के gene expression regulation में हस्तक्षेप करने से बीमारी को प्रेरित करने वाले pathway का पहली बार पता चला
- AI-आधारित protein 3D structure prediction के जरिए DNA binding domain जैसी संरचना की पहचान कर इस mechanism को साबित किया गया
- इस pathway को रोक सकने वाला small-molecule inhibitor NCT-503 खोजा गया, और animal experiments में memory तथा anxiety symptoms में सुधार की पुष्टि हुई
- आगे clinical trials के लिए optimization और FDA IND studies की योजना है
शोध पृष्ठभूमि
- 65 वर्ष से अधिक उम्र के हर 9 में से 1 व्यक्ति को Alzheimer’s disease है, और अधिकांश मामले genetic mutation के बिना होने वाले sporadic Alzheimer’s के हैं
- मौजूदा treatments का प्रभाव सीमित है, इसलिए मूल कारण की पहचान को नई breakthrough दिशा माना जा रहा है
PHGDH gene analysis
- शोध टीम ने blood biomarker के रूप में ज्ञात PHGDH gene पर ध्यान केंद्रित कर disease progression के साथ उसका संबंध पुष्टि किया
- experiments में PHGDH expression जितना अधिक था, Alzheimer’s की प्रगति उतनी गंभीर दिखी, और expression कम करने पर symptoms में राहत मिली
- इससे साबित हुआ कि PHGDH एक disease-causing causal gene है
AI का योगदान और नए mechanism की खोज
- AI-आधारित protein 3D structure analysis के माध्यम से PHGDH protein के भीतर DNA binding domain-जैसी संरचना मौजूद होने का पता चला
- यह संरचना gene expression regulation pathway में बाधा डालती है और neuronal function में असामान्यता पैदा करती है
- PHGDH केवल enzyme की भूमिका नहीं निभाता, बल्कि "moonlighting" जैसी dual role भी निभाता है
therapeutic candidate: NCT-503
- ऐसा NCT-503 केंद्र में रहा जो मौजूदा enzymatic activity को दबाए बिना केवल non-enzymatic function को block करता है
- यह molecule blood-brain barrier को पार कर सकता है और PHGDH के DNA binding site पर कार्य करता है
- Alzheimer’s animal model experiments में NCT-503 देने पर memory और anxiety में सुधार देखा गया
आगे की योजना और अपेक्षाएँ
- sporadic Alzheimer’s के पूर्ण animal model की अनुपस्थिति जैसी सीमाओं के बावजूद, यह clinical application की संभावना दिखाता है
- इसमें oral administration की संभावना जैसे व्यावहारिक फायदे हैं
- यह AI-आधारित structure prediction के साथ जुड़े new drug development strategy की नई दिशा प्रस्तुत करता है
1 टिप्पणियां
Hacker News की राय
यह कहकर मार्केटिंग करना कि 'AI ने कुछ नया खोजा' निराशाजनक है। असली पेपर के लेखकों ने ज्यादातर मानक biochemistry और cell biology का काम किया था, और उसका computing techniques से संबंध नहीं था। AlphaFold3 analysis सिर्फ supplementary figures के कुछ panels तक सीमित था, और उसने पहले से ज्ञात small-molecule inhibitor के चयन में मदद नहीं की। AlphaFold structural biology और biophysics में क्रांतिकारी है, लेकिन इस मामले में यह AI hype का गंभीर उदाहरण है जो वास्तविक काम के मूल्य को ढक देता है
AI के जरिए PHGDH protein की 3D structure को visualize किया जा सका। उस structure के भीतर, पहले से ज्ञात transcription factor class के DNA-binding domain से बहुत मिलता-जुलता एक substructure मिला। यह समानता protein sequence में नहीं, केवल structure में है
APOE, खासकर e4, से जुड़ाव दिलचस्प है। e4 में choline की जरूरत बढ़ जाती है, और जब choline level कम होता है तो metabolic pressure के कारण PHGDH activity बढ़ती है, जिसके परिणामस्वरूप serine synthesis बढ़ता है। संभव है कि यही वजह हो कि choline supplements पर शोध में positive results दिखते हैं
मैं हमेशा मानता रहा हूँ कि AI/LLM/ML hype को software engineering पर गलत तरीके से लागू किया जा रहा है। medicine और law पर इसका असर ज्यादा पड़ेगा, क्योंकि वहाँ data की fractal मात्रा और experts की कमी है। बड़ी मात्रा में ultrasound और chest X-ray इकट्ठा करने या legal advice देने जैसे मामलों में, LLM/ML के computer code लिखने की तुलना में बेहतर प्रदर्शन करने की संभावना ज्यादा है
यह universal health insurance के पक्ष में मजबूत तर्क है। अगर अमेरिका में universal health insurance होता, तो common chart protocols और medical chart exchange की जरूरत होती। AI/ML बड़े datasets में ऐसे correlations खोजने में बहुत उपयोगी है जिन्हें दूसरे तरीकों से ढूंढना संभव नहीं होता। अगर सबके medical charts एक ही जगह हों, तो शायद यह पता चल सके कि pancreatic cancer के symptoms दिखने से 4 साल पहले मरीज nosebleeds बढ़ने की शिकायत करते थे। बेशक, chart exchange के लिए universal health insurance अनिवार्य नहीं है, और privacy issues पर भी विचार होना चाहिए। लेकिन अगर सभी लोगों के medical records विश्लेषण योग्य हों, तो मुझे लगता है कि कई बीमारियों के उपचार और early indicators खोजे जा सकते हैं
इसे 'late-onset Alzheimer’s' के रूप में वर्गीकृत करना बेहतर होगा। एक सिद्धांत यह है that Alzheimer’s, जैसा हम अभी समझते हैं, एक बीमारी नहीं बल्कि कई बीमारियाँ हो सकती हैं जिन्हें उचित tests की कमी के कारण एक ही category में रखा गया है। यह amyloid hypothesis को लेकर विवाद का भी एक हिस्सा है
अफसोस है कि निवेश और मुनाफे के पीछे भागने वाले लोग LLM hype के जरिए 'AI' को कीचड़ में घसीट रहे हैं
मेरी माँ के लिए तो बहुत देर हो चुकी है, लेकिन भविष्य में यह मेरे लिए मददगार हो सकता है
अगर यह खोज पुष्ट होती है, तो यह बहुत दिलचस्प होगी। लेकिन मुझे लगता है कि हम गलत दिशा में जा रहे हैं। aging मूल रूप से अव्यवस्थित है। कभी-कभी हम common symptoms के एक सेट वाली किसी बीमारी की पहचान करते हैं, जबकि वास्तव में कई वैकल्पिक कारण एक जैसे symptoms तक ले जाते हैं। इसे 'convergent symptoms' कहा जा सकता है। अगर मेरे पास स्वतंत्र रूप से शोध करने के लिए funding होती, तो मैं cellular aging को computational रूप से map करने और reverse करने जैसे अधिक बुनियादी सवाल पर ध्यान देता। मैं किसी छोटे rotifer जैसी चीज़ से शुरुआत करता। biologists का ध्यान 'मैं इस rotifer को समझना चाहता हूँ' या 'मैं aging को समझना चाहता हूँ' पर नहीं, बल्कि 'क्या हम ऐसा सटीक computational framework बना सकते हैं जो aging को map कर सके' पर होना चाहिए। science research funding राजनीतिक और वैचारिक बाधाओं से भरी हुई है, इसलिए यह एक खोया हुआ कारण बन गया है
सोच रहा हूँ कि क्या उन्होंने AlphaFold का output इस्तेमाल किया। यह याद रखना चाहिए कि DeepMind ने लाखों protein 3D structures मुफ्त में जारी किए हैं। अगर Elsevier जैसे किसी subscription wall के पीछे वह data छिपा दिया गया होता, तो? कम से कम DeepMind को श्रेय तो मिलना चाहिए