2010 में मैंने amyloid aggregates पर अंडरग्रेजुएट रिसर्च की थी, और प्रेरणा Alzheimer’s थी
उस समय के पेपर्स को देखकर भी काफी साफ था कि यह बीमारी की सीधी mechanistic link कम और वास्तव में लक्षण के ज्यादा करीब है
और यह बात आज से 16 साल पहले की है
उस समय biological models मौजूद थे, और उन models पर असर दिखाने वाली कई दवाएँ भी थीं, साथ ही इंसानों में भी कुछ efficacy signals दिखे थे
समस्या यह है कि model खुद ही गलत हो सकता है, और Pharma ने कल्पना किए जा सकने वाले सबसे बड़े market के पीछे भागते हुए इसमें अरबों डॉलर झोंक दिए
यह fraud था या सिर्फ गलत hypothesis, यह अलग बात है; human biology में अब भी बहुत कुछ ऐसा है जिसे हम नहीं जानते
Pharma का काम चलता रहना भी आखिरकार इसलिए है कि ऐसी अधूरी धारणाएँ कुछ हद तक सही निकल आती हैं
अगर देखना हो तो In the Pipeline ब्लॉग देखें
fraud हुआ था, इससे यह तुरंत साबित नहीं होता कि amyloid hypothesis भी गलत थी
हो सकता है यह अब भी हमारे पास मौजूद models में सबसे बेहतर हो; ज्यादा से ज्यादा इसका मतलब यह है कि इसकी बुनियाद हमारी सोच से ज्यादा कमजोर है, न कि यह कोई निर्णायक खंडन है
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
गलत model और fraud एक ही चीज़ नहीं हैं
biology में ऐसे बहुत से models हैं जो पहले भरोसेमंद लगे, लेकिन बाद में अधूरे या भ्रामक निकले
यह कहना कि हम human biology की हर detail नहीं जानते, लगभग tautology जैसा लगता है
X चाहे जो भी हो, X की हर detail नहीं जानते — यह बात हमेशा सही रहेगी
fraud था या सिर्फ साधारण गलती, यह बल्कि ज्यादा महत्वपूर्ण है
यहीं से देखना होगा कि science system कितना टूटा हुआ है, और अगर इसे ठीक नहीं किया गया तो आगे भी दशकों और अरबों डॉलर बर्बाद हो सकते हैं
मैं इस लेख को भी बार-बार देखता रहा हूँ https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
उद्धरणों से तो यही लगता है कि amyloid camp कोई साजिशी गिरोह कम और अपने सही होने पर ईमानदारी से यकीन करने वाला समूह ज्यादा था, जिसे लगा कि funding और attention वहीं केंद्रित करना सबसे अच्छा होगा
लेकिन नतीजे में groupthink मेडिकल रिसर्च की प्रगति को दशकों तक धीमा कर सकता है
यह सिर्फ Alzheimer’s की बात नहीं है; FDA approval culture में भी जिम्मेदारी से बचने की प्रवृत्ति इतनी मजबूत लगती है कि वह ऐसे risk profiles अपनाने से बचती है जो कई मरीजों की जान बचा सकते थे
लेकिन इस क्षेत्र में FDA का इतिहास देखें तो तस्वीर उलटी लगती है: कमज़ोर efficacy evidence वाली दवाओं और गंभीर side effects को बहुत आसानी से मंजूरी देने की
Alzheimer’s के मामले में शायद बेहतर होता कि FDA मरीज/देखभालकर्ता समूहों और Pharma के दबाव में आने के बजाय efficacy साबित करने को लेकर ज्यादा सख्त रहता
यह कुछ-कुछ software architecture जैसा भी लगता है
शुरुआत में अगर कोई framework या pattern चुनकर उसके ऊपर सब कुछ बना दिया जाए, तो बाद में यह प्रमाण मिलने पर भी कि नींव गलत थी, switch करने की लागत इतनी ज्यादा हो जाती है कि टूटी हुई नींव पर ही निर्माण जारी रखना सस्ता पड़ता है
amyloid hypothesis एक तरह का technical debt लगती है, और "cabal" किसी साजिश से ज्यादा sunk cost का तर्कसंगत बचाव करने जैसा
कहा जाता है कि science एक बार में एक व्यक्ति की मौत के हिसाब से आगे बढ़ती है; उम्मीद है LLM/AI इसमें कुछ बदलाव लाए
उम्मीद है छोटे खिलाड़ी भी उन resources का इस्तेमाल कर पाएँ जिन तक पहले उनकी पहुँच नहीं थी और स्थापित मान्यताओं को चुनौती देने वाले नतीजे ला सकें
नहीं तो फिर मुझे बस यही उम्मीद करनी होगी कि मौजूदा हावी peer group के हटने से पहले मुझे Alzheimer’s न हो
science में ऐसा सचमुच बहुत बार होता है
एक बार जब व्यापक रूप से स्वीकार किया गया सत्य X बन जाता है, तो X के खिलाफ या X को गलत दिखाने वाले papers प्रकाशित होना मुश्किल हो जाता है, और आखिरकार funding भी सूख जाती है
जब मैंने वह लेख पहली बार पढ़ा था तो गुस्सा आया था, लेकिन हाल की प्रगति को देखते-देखते मैं लगभग इसी निष्कर्ष पर पहुँचा हूँ nefarious, fraud, corrupt जैसे शब्द बहुत इस्तेमाल हुए, लेकिन मुझे नहीं लगता कि कोई सक्रिय रूप से नुकसान पहुँचाना चाहता था
असली नुकसान groupthink और दूसरे कारणों की रिसर्च से resources खींच लेने में हुआ
मुझे याद है HN पर किसी Alzheimer’s researcher ने कहा था कि वैकल्पिक hypotheses पर funding पाने के लिए proposal में beta amyloid का कम-से-कम थोड़ा-सा ज़िक्र तो जोड़ना ही पड़ता था
क्या यह सब पूरी तरह बर्बादी थी? ऐसा भी नहीं; अब लगता है कि beta amyloid अभी भी शामिल है, लेकिन Alzheimer’s एक multifactorial disease है
अगर research system नए ideas के लिए ज्यादा खुला होता, तो इन दूसरे कारणों की खुदाई दशकों पहले शुरू हो गई होती
मेरे हिसाब से सबसे बड़ी समस्या Abeta 42 peptide fragment को कारण मानकर उस पर अटक जाने में थी
यह एकतरफा जुनून grant structure के साथ बहुत अच्छी तरह फिट बैठता था, जो team players को reward करता है
Karl Herrup की How Not to Study a Disease इस विषय पर एक शानदार किताब है; उसने शायद बहुत दुश्मन बनाए होंगे, लेकिन मुझे लगता है कि उसकी बात कुल मिलाकर सही थी
आज की consensus यह है कि जिसे हम Alzheimer’s कहते हैं, वह वास्तव में heterogeneous diseases का एक समूह है, जिसमें कई factors मिलकर योगदान देते हैं
यह लेख कम और लगभग podcast transcript ज्यादा लगता है, और यहाँ तो मानो यह कहा जा रहा है कि यह जड़ता असल में fraud की वजह से हुई
दावा यह है कि कुछ data को मनचाहा result पाने के लिए जानबूझकर manipulate किया गया था, और वक्ताओं में से एक ने इस विषय पर दूसरी किताब भी लिखी है
मैं इसकी accuracy की गारंटी नहीं दे सकता, लेकिन इतना ज़रूर मानता हूँ कि मामला इतना harmless नहीं था
यह सुनकर मुझे schizophrenia याद आती है
जैसे कई अलग-अलग और कम समझी गई चीज़ों को एक साथ जोड़कर एक बड़ा label दे दिया गया हो
podcast में ज़िक्र की गई दूसरी किताब Doctored भी लगभग यही बात कहती है
यानी नकली जैसी "science" की वजह से भारी मात्रा में पैसा और research ऐसी दिशा में बह गए जो लगभग काल्पनिक थी
जब लोग "the science" की प्रशंसा करते हैं, तो वे असल में scientific method की बात कर रहे होते हैं, लेकिन अक्सर भूल जाते हैं कि इस method को लागू करने वाले लोग अपूर्ण और कभी-कभी बहुत ego-driven इंसान होते हैं
कम-से-कम कुछ Alzheimer’s मामलों में amyloid-beta की causal भूमिका के लिए genetic evidence अब भी बहुत मजबूत है Lecanemab और Donanemab जैसी दवाओं का progression धीमा करना भी amyloid hypothesis के समर्थन में मजबूत सबूत लगता है
असली hurdle यह था कि amyloid-beta के pathological forms को target करना मुश्किल था, और Pharma कंपनियाँ न जाने क्यों दिमाग में मौजूद ठोस amyloid plaques पर ज्यादा केंद्रित रहीं
development के धीमे होने की एक बड़ी वजह यह भी है कि drug development में वैसे ही बहुत समय लगता है
कोई भी नया compound असली मरीजों तक पहुँचने से पहले सिर्फ safety studies में ही 2–3 साल ले लेता है, और Alzheimer’s जैसी धीरे बढ़ने वाली बीमारी में जब तक दवा चमत्कारी न हो, efficacy देखने के लिए कम-से-कम 2 साल follow-up चाहिए
दुर्भाग्य से Lecanemab और Donanemab लक्षणों में अर्थपूर्ण सुधार लाते हैं, इसका evidence बहुत कमजोर लगता है
नवीनतम systematic review भी यही कहती है, हालांकि इसका यह मतलब नहीं कि amyloid की कोई भूमिका नहीं है
हो सकता है treatment शुरू करने का समय ही बहुत देर का हो
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
एक कहावत है कि बुरी नीयत की जगह अयोग्यता से समझाओ, लेकिन मेरे हिसाब से Alzheimer’s आखिरकार aging का उत्पाद है
और aging खुद एक ऐसा विषय है जिसे बहुत मजबूत वैचारिक विरोध झेलना पड़ता है, इसलिए medical system मूल कारण की बजाय सिर्फ symptoms के उस समूह से निपटने की कोशिश करता है जिसे disease कहा जाता है
इसलिए जिसे हम Alzheimer’s कहते हैं, उस symptom cluster का इलाज करना और कठिन हो जाता है
Alzheimer’s का सबसे बड़ा एकल predictor age है
फिर भी NIA के FY2025 के 4.5 billion dollar budget में लगभग 60% Alzheimer’s और related dementias पर जाता है, जबकि aging के बुनियादी mechanisms का अध्ययन करने वाले Division of Aging Biology को सिर्फ 9% मिलता है
अंदरूनी मजाक यह है कि NIA में A का मतलब Aging नहीं बल्कि Alzheimer’s है
और भी कड़वी बात यह है कि बाद में AD विकसित करने वाले लोगों में cognitive trajectories को फिट करें, तो test score variance का लगभग आधा हिस्सा सिर्फ age से समझाया जा सकता है
हम disease की तुलना में aging clocks पर 7 गुना कम खर्च कर रहे हैं
पूरे समाज ने माता-पिता और दादा-दादी की मौत को इतना सामान्य मान लिया है कि अलग तरह से सोचना लगभग असंभव-सा लगता है
मैं चाहता हूँ कि aging को सिर्फ natural कहकर अच्छा न माना जाए, बल्कि disease की तरह लिया जाए
दिमाग एक dynamic system है, और हम अब भी इसे बहुत कम समझते हैं
degeneration से बचने के लिए active maintenance processes लगातार चलते रहना चाहिए, और शायद इसी से यह भी जुड़ा है कि लंबे समय तक नींद की कमी आखिरकार जानलेवा हो सकती है
science अभी संबंधित processes की सूची बनाने के चरण से भी बहुत दूर है, उनके काम करने के तरीके को पूरी तरह समझना तो और भी दूर की बात है
Alzheimer’s किसी single point of failure वाली बीमारी से ज्यादा maintenance regulation failure जैसा लगता है, इसलिए ऐसे बहुत से factors हैं जो risk बढ़ा या घटा सकते हैं
prevention शायद बहुत बेहतर हो सकती है — incidence को पाँचवें हिस्से तक घटाना या symptoms की शुरुआत को lifespan के बाहर धकेलना संभव हो — लेकिन किसी एकल "cure" की उम्मीद रखना wishful thinking के करीब है
और जैसे लट्टू का axis एक बार डगमगाने लगे तो उसे फिर से मूल stable state में लौटाना बहुत कठिन होता है, वैसे ही यहाँ भी शायद अधिकतम सिर्फ progression धीमा किया जा सके
और ज्यादा असहज करने वाली संभावना यह है कि अगर असरदार interventions का बड़ा हिस्सा social/lifestyle factors हो, तो सवाल उठता है कि क्या लोगों के पास वास्तव में उन्हें अपनाने की choice है
exercise और active lifestyle के लिए समय, ऊर्जा, सुविधाएँ और resources की जरूरत होती है, और इनके मध्यम स्तर के protective effect के बारे में तो पहले से पता है
मुझे हैरानी हुई कि मुख्य लेख में Harvard की अपेक्षाकृत हाल की उस research का ज़िक्र नहीं था, जिसमें यह hypothesis है कि दिमाग में low lithium concentration कई Alzheimer’s मामलों का कारण हो सकती है
यह अभी शुरुआती चरण में है और ज़्यादातर mouse models पर आधारित है, लेकिन मेरी जानकारी में postmortem human brain tissue के अंतर देखकर भी यह hypothesis बनाई गई है
मेरी सबसे बड़ी चिंता यह है कि संभावित treatment lithium orotate जैसा आम supplement है, जिस पर patent नहीं लिया जा सकता, इसलिए हो सकता है कि इसकी पर्याप्त research न हो
मैं middle-aged हूँ और family history भी है, इसलिए मैंने इसे लेना शुरू कर दिया है
यह दशकों से supplement के रूप में बिकता रहा है, और उस dose पर side effects की संभावना बेहद कम लगती है, इसलिए worst case में सिर्फ पैसे की बर्बादी होगी, जो dementia prevention की संभावित संभावना की तुलना में मुझे स्वीकार्य लगती है
उदाहरण के तौर पर यह material दिया गया था https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
कुल मिलाकर सहमत हूँ, और उचित dose पर इसकी safety भी काफी अच्छी तरह studied लगती है, लेकिन जो study लिंक की गई है वह चूहों पर है, इसलिए उसे human safety evidence की तरह इस्तेमाल करना सही नहीं होगा
बेहतर होगा कि कोई अच्छी human study लिंक की जाए
मैं भी कुछ कम-ज्ञात supplements पर थोड़ा प्रयोग करता हूँ, लेकिन इस तरह की studies अपने-आप में कभी भी इंसानों के लिए सुरक्षित होने के निष्कर्ष में नहीं जोड़ी जानी चाहिए
व्यक्तिगत रूप से, मुझे सिर्फ 1mg/दिन पर ही सुस्ती और ध्यान लगाने में दिक्कत हुई, इसलिए मैंने दो दिन में ही सावधानी से बंद कर दिया
हो सकता है कि मैं इसकी आदत डाल लेता, लेकिन इतनी प्रतिक्रिया ही इसे जारी न रखने के लिए काफी थी
दिलचस्प है
मैं भी orotate ले रहा हूँ, लेकिन दूसरे commenter की तरह मुझे भी बहुत नींद आती है, इसलिए मैं 1mg/दिन से काफी कम लेता हूँ
कभी-कभी सोचता हूँ, क्या यह दिमाग के "कचरा साफ़ करने" की प्रक्रिया हो सकती है
आज पहले मैंने यहाँ एक comment देखा था जिसमें Dr Michael Nehls को dementia के लिए lithium इस्तेमाल करने की सिफारिश करते बताया गया था, लेकिन अब वह comment गायब है
असल में यह काफी simple लगता है 1–5 mg lithium orotate, vitamin D, polyphenol-rich algae-based omega-3, रोज exercise, और अमेरिका में आम processed food की जगह ठीक-ठाक खाना — बस यही
मेरी दादी 94 साल की हैं और अब भी उनकी mental clarity कमाल की है, जो मुझे हर बार चकित करती है https://michael-nehls.de/
जब भी मैं यह बात पढ़ता हूँ तो उत्साहित होकर इसे आज़माता हूँ, लेकिन हर बार बहुत बुरा महसूस होता है
मेरी brain chemistry के लिए शायद इसका न होना ही बेहतर है
मैंने पूरा नहीं पढ़ा, लेकिन amyloid hypothesis के पीछे निश्चित ही मजबूत scientific basis है
Alzheimer’s APP या presenilin genes में inherited mutations की वजह से हो सकता है, और उस स्थिति में 40 की उम्र के आसपास भी शुरू हो सकता है
दूसरी ओर 65 के बाद होने वाला sporadic Alzheimer’s भी है, और दोनों ही मामलों में brain pathology मिलती-जुलती है
खासकर amyloid, APP से उत्पन्न होता है, और presenilin APP को काटकर Aβ peptides बनाता है
अभी तक APP या presenilin mutations से होने वाले early-onset AD और late-onset sporadic disease के बीच amyloid और tau pathology की समानता को एक साथ समझाने वाला एकमात्र framework amyloid hypothesis ही है
इसके अलावा Alzheimer’s पैदा करने वाले APP mutations सभी molecule के बाकी 95% हिस्से की बजाय Aβ amyloid वाले हिस्से या उसके बिल्कुल पास केंद्रित हैं
जब तक इन अवलोकनों को एक साथ बाँधने वाली कोई दूसरी व्याख्या नहीं आती, इस hypothesis के समर्थक बने रहेंगे
मेरे हिसाब से Alzheimer’s research के दशकों से ठहरे रहने का कारण सिर्फ defective amyloid model नहीं, बल्कि उससे भी बड़े पैमाने पर aging biotech paradigm है
उद्योग लंबे समय तक किसी एक biological problem को हल करने वाले targeted small molecules खोजता रहा, और यह कल्पना की कमी से नहीं बल्कि उस समय की technological limitations की वजह से था
लेकिन Alzheimer’s जैसी cascading और systemic disease को एक single-target molecule से संभालना वैसा है जैसे पूरी plumbing जंग खा चुकी हो और आप उम्मीद करें कि सिर्फ एक pipe बदल देने से सब ठीक हो जाएगा
यही बुनियादी mismatch clinical progress को रोकता रहा है, और मुझे लगता है कि आगे के treatments शायद oncology के बदलते रास्ते जैसे दिखेंगे
पहले हम cancer के लिए universal molecules खोजते थे, लेकिन अब tumor के mutanome को sequence करके personalized interventions बनाना ज्यादा यथार्थवादी है
उम्र के साथ neurodegenerative systems के टूटने पर भी biological complexity का वही स्तर सामने आता है
एक पारंपरिक small molecule से globally failing network को बचा पाना मुश्किल है
असली breakthrough की संभावना तब बढ़ेगी जब capital इन legacy single-target pipelines से निकलकर गंभीरता से programmable biological systems की ओर जाएगा
1 टिप्पणियां
Hacker News की राय
2010 में मैंने amyloid aggregates पर अंडरग्रेजुएट रिसर्च की थी, और प्रेरणा Alzheimer’s थी
उस समय के पेपर्स को देखकर भी काफी साफ था कि यह बीमारी की सीधी mechanistic link कम और वास्तव में लक्षण के ज्यादा करीब है
और यह बात आज से 16 साल पहले की है
उस समय biological models मौजूद थे, और उन models पर असर दिखाने वाली कई दवाएँ भी थीं, साथ ही इंसानों में भी कुछ efficacy signals दिखे थे
समस्या यह है कि model खुद ही गलत हो सकता है, और Pharma ने कल्पना किए जा सकने वाले सबसे बड़े market के पीछे भागते हुए इसमें अरबों डॉलर झोंक दिए
यह fraud था या सिर्फ गलत hypothesis, यह अलग बात है; human biology में अब भी बहुत कुछ ऐसा है जिसे हम नहीं जानते
Pharma का काम चलता रहना भी आखिरकार इसलिए है कि ऐसी अधूरी धारणाएँ कुछ हद तक सही निकल आती हैं
अगर देखना हो तो In the Pipeline ब्लॉग देखें
हो सकता है यह अब भी हमारे पास मौजूद models में सबसे बेहतर हो; ज्यादा से ज्यादा इसका मतलब यह है कि इसकी बुनियाद हमारी सोच से ज्यादा कमजोर है, न कि यह कोई निर्णायक खंडन है
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
https://www.science.org/topic/blog-category/alzheimers-disea...
और अगर कुछ ज्यादा मजेदार पढ़ना हो, तो यह भी देखने लायक है
https://www.science.org/topic/blog-category/things-i-wont-wo...
biology में ऐसे बहुत से models हैं जो पहले भरोसेमंद लगे, लेकिन बाद में अधूरे या भ्रामक निकले
X चाहे जो भी हो, X की हर detail नहीं जानते — यह बात हमेशा सही रहेगी
यहीं से देखना होगा कि science system कितना टूटा हुआ है, और अगर इसे ठीक नहीं किया गया तो आगे भी दशकों और अरबों डॉलर बर्बाद हो सकते हैं
मैं इस लेख को भी बार-बार देखता रहा हूँ
https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
उद्धरणों से तो यही लगता है कि amyloid camp कोई साजिशी गिरोह कम और अपने सही होने पर ईमानदारी से यकीन करने वाला समूह ज्यादा था, जिसे लगा कि funding और attention वहीं केंद्रित करना सबसे अच्छा होगा
लेकिन नतीजे में groupthink मेडिकल रिसर्च की प्रगति को दशकों तक धीमा कर सकता है
यह सिर्फ Alzheimer’s की बात नहीं है; FDA approval culture में भी जिम्मेदारी से बचने की प्रवृत्ति इतनी मजबूत लगती है कि वह ऐसे risk profiles अपनाने से बचती है जो कई मरीजों की जान बचा सकते थे
Alzheimer’s के मामले में शायद बेहतर होता कि FDA मरीज/देखभालकर्ता समूहों और Pharma के दबाव में आने के बजाय efficacy साबित करने को लेकर ज्यादा सख्त रहता
शुरुआत में अगर कोई framework या pattern चुनकर उसके ऊपर सब कुछ बना दिया जाए, तो बाद में यह प्रमाण मिलने पर भी कि नींव गलत थी, switch करने की लागत इतनी ज्यादा हो जाती है कि टूटी हुई नींव पर ही निर्माण जारी रखना सस्ता पड़ता है
amyloid hypothesis एक तरह का technical debt लगती है, और "cabal" किसी साजिश से ज्यादा sunk cost का तर्कसंगत बचाव करने जैसा
उम्मीद है छोटे खिलाड़ी भी उन resources का इस्तेमाल कर पाएँ जिन तक पहले उनकी पहुँच नहीं थी और स्थापित मान्यताओं को चुनौती देने वाले नतीजे ला सकें
नहीं तो फिर मुझे बस यही उम्मीद करनी होगी कि मौजूदा हावी peer group के हटने से पहले मुझे Alzheimer’s न हो
एक बार जब व्यापक रूप से स्वीकार किया गया सत्य X बन जाता है, तो X के खिलाफ या X को गलत दिखाने वाले papers प्रकाशित होना मुश्किल हो जाता है, और आखिरकार funding भी सूख जाती है
nefarious, fraud, corrupt जैसे शब्द बहुत इस्तेमाल हुए, लेकिन मुझे नहीं लगता कि कोई सक्रिय रूप से नुकसान पहुँचाना चाहता था
असली नुकसान groupthink और दूसरे कारणों की रिसर्च से resources खींच लेने में हुआ
मुझे याद है HN पर किसी Alzheimer’s researcher ने कहा था कि वैकल्पिक hypotheses पर funding पाने के लिए proposal में beta amyloid का कम-से-कम थोड़ा-सा ज़िक्र तो जोड़ना ही पड़ता था
क्या यह सब पूरी तरह बर्बादी थी? ऐसा भी नहीं; अब लगता है कि beta amyloid अभी भी शामिल है, लेकिन Alzheimer’s एक multifactorial disease है
अगर research system नए ideas के लिए ज्यादा खुला होता, तो इन दूसरे कारणों की खुदाई दशकों पहले शुरू हो गई होती
मेरे हिसाब से सबसे बड़ी समस्या Abeta 42 peptide fragment को कारण मानकर उस पर अटक जाने में थी
यह एकतरफा जुनून grant structure के साथ बहुत अच्छी तरह फिट बैठता था, जो team players को reward करता है
Karl Herrup की How Not to Study a Disease इस विषय पर एक शानदार किताब है; उसने शायद बहुत दुश्मन बनाए होंगे, लेकिन मुझे लगता है कि उसकी बात कुल मिलाकर सही थी
आज की consensus यह है कि जिसे हम Alzheimer’s कहते हैं, वह वास्तव में heterogeneous diseases का एक समूह है, जिसमें कई factors मिलकर योगदान देते हैं
दावा यह है कि कुछ data को मनचाहा result पाने के लिए जानबूझकर manipulate किया गया था, और वक्ताओं में से एक ने इस विषय पर दूसरी किताब भी लिखी है
मैं इसकी accuracy की गारंटी नहीं दे सकता, लेकिन इतना ज़रूर मानता हूँ कि मामला इतना harmless नहीं था
जैसे कई अलग-अलग और कम समझी गई चीज़ों को एक साथ जोड़कर एक बड़ा label दे दिया गया हो
यानी नकली जैसी "science" की वजह से भारी मात्रा में पैसा और research ऐसी दिशा में बह गए जो लगभग काल्पनिक थी
जब लोग "the science" की प्रशंसा करते हैं, तो वे असल में scientific method की बात कर रहे होते हैं, लेकिन अक्सर भूल जाते हैं कि इस method को लागू करने वाले लोग अपूर्ण और कभी-कभी बहुत ego-driven इंसान होते हैं
कम-से-कम कुछ Alzheimer’s मामलों में amyloid-beta की causal भूमिका के लिए genetic evidence अब भी बहुत मजबूत है
Lecanemab और Donanemab जैसी दवाओं का progression धीमा करना भी amyloid hypothesis के समर्थन में मजबूत सबूत लगता है
असली hurdle यह था कि amyloid-beta के pathological forms को target करना मुश्किल था, और Pharma कंपनियाँ न जाने क्यों दिमाग में मौजूद ठोस amyloid plaques पर ज्यादा केंद्रित रहीं
development के धीमे होने की एक बड़ी वजह यह भी है कि drug development में वैसे ही बहुत समय लगता है
कोई भी नया compound असली मरीजों तक पहुँचने से पहले सिर्फ safety studies में ही 2–3 साल ले लेता है, और Alzheimer’s जैसी धीरे बढ़ने वाली बीमारी में जब तक दवा चमत्कारी न हो, efficacy देखने के लिए कम-से-कम 2 साल follow-up चाहिए
नवीनतम systematic review भी यही कहती है, हालांकि इसका यह मतलब नहीं कि amyloid की कोई भूमिका नहीं है
हो सकता है treatment शुरू करने का समय ही बहुत देर का हो
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
एक कहावत है कि बुरी नीयत की जगह अयोग्यता से समझाओ, लेकिन मेरे हिसाब से Alzheimer’s आखिरकार aging का उत्पाद है
और aging खुद एक ऐसा विषय है जिसे बहुत मजबूत वैचारिक विरोध झेलना पड़ता है, इसलिए medical system मूल कारण की बजाय सिर्फ symptoms के उस समूह से निपटने की कोशिश करता है जिसे disease कहा जाता है
इसलिए जिसे हम Alzheimer’s कहते हैं, उस symptom cluster का इलाज करना और कठिन हो जाता है
फिर भी NIA के FY2025 के 4.5 billion dollar budget में लगभग 60% Alzheimer’s और related dementias पर जाता है, जबकि aging के बुनियादी mechanisms का अध्ययन करने वाले Division of Aging Biology को सिर्फ 9% मिलता है
अंदरूनी मजाक यह है कि NIA में A का मतलब Aging नहीं बल्कि Alzheimer’s है
और भी कड़वी बात यह है कि बाद में AD विकसित करने वाले लोगों में cognitive trajectories को फिट करें, तो test score variance का लगभग आधा हिस्सा सिर्फ age से समझाया जा सकता है
हम disease की तुलना में aging clocks पर 7 गुना कम खर्च कर रहे हैं
मैं चाहता हूँ कि aging को सिर्फ natural कहकर अच्छा न माना जाए, बल्कि disease की तरह लिया जाए
दिमाग एक dynamic system है, और हम अब भी इसे बहुत कम समझते हैं
degeneration से बचने के लिए active maintenance processes लगातार चलते रहना चाहिए, और शायद इसी से यह भी जुड़ा है कि लंबे समय तक नींद की कमी आखिरकार जानलेवा हो सकती है
science अभी संबंधित processes की सूची बनाने के चरण से भी बहुत दूर है, उनके काम करने के तरीके को पूरी तरह समझना तो और भी दूर की बात है
Alzheimer’s किसी single point of failure वाली बीमारी से ज्यादा maintenance regulation failure जैसा लगता है, इसलिए ऐसे बहुत से factors हैं जो risk बढ़ा या घटा सकते हैं
prevention शायद बहुत बेहतर हो सकती है — incidence को पाँचवें हिस्से तक घटाना या symptoms की शुरुआत को lifespan के बाहर धकेलना संभव हो — लेकिन किसी एकल "cure" की उम्मीद रखना wishful thinking के करीब है
और जैसे लट्टू का axis एक बार डगमगाने लगे तो उसे फिर से मूल stable state में लौटाना बहुत कठिन होता है, वैसे ही यहाँ भी शायद अधिकतम सिर्फ progression धीमा किया जा सके
और ज्यादा असहज करने वाली संभावना यह है कि अगर असरदार interventions का बड़ा हिस्सा social/lifestyle factors हो, तो सवाल उठता है कि क्या लोगों के पास वास्तव में उन्हें अपनाने की choice है
exercise और active lifestyle के लिए समय, ऊर्जा, सुविधाएँ और resources की जरूरत होती है, और इनके मध्यम स्तर के protective effect के बारे में तो पहले से पता है
मुझे हैरानी हुई कि मुख्य लेख में Harvard की अपेक्षाकृत हाल की उस research का ज़िक्र नहीं था, जिसमें यह hypothesis है कि दिमाग में low lithium concentration कई Alzheimer’s मामलों का कारण हो सकती है
यह अभी शुरुआती चरण में है और ज़्यादातर mouse models पर आधारित है, लेकिन मेरी जानकारी में postmortem human brain tissue के अंतर देखकर भी यह hypothesis बनाई गई है
मेरी सबसे बड़ी चिंता यह है कि संभावित treatment lithium orotate जैसा आम supplement है, जिस पर patent नहीं लिया जा सकता, इसलिए हो सकता है कि इसकी पर्याप्त research न हो
मैं middle-aged हूँ और family history भी है, इसलिए मैंने इसे लेना शुरू कर दिया है
यह दशकों से supplement के रूप में बिकता रहा है, और उस dose पर side effects की संभावना बेहद कम लगती है, इसलिए worst case में सिर्फ पैसे की बर्बादी होगी, जो dementia prevention की संभावित संभावना की तुलना में मुझे स्वीकार्य लगती है
उदाहरण के तौर पर यह material दिया गया था
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
बेहतर होगा कि कोई अच्छी human study लिंक की जाए
मैं भी कुछ कम-ज्ञात supplements पर थोड़ा प्रयोग करता हूँ, लेकिन इस तरह की studies अपने-आप में कभी भी इंसानों के लिए सुरक्षित होने के निष्कर्ष में नहीं जोड़ी जानी चाहिए
व्यक्तिगत रूप से, मुझे सिर्फ 1mg/दिन पर ही सुस्ती और ध्यान लगाने में दिक्कत हुई, इसलिए मैंने दो दिन में ही सावधानी से बंद कर दिया
हो सकता है कि मैं इसकी आदत डाल लेता, लेकिन इतनी प्रतिक्रिया ही इसे जारी न रखने के लिए काफी थी
मैं भी orotate ले रहा हूँ, लेकिन दूसरे commenter की तरह मुझे भी बहुत नींद आती है, इसलिए मैं 1mg/दिन से काफी कम लेता हूँ
कभी-कभी सोचता हूँ, क्या यह दिमाग के "कचरा साफ़ करने" की प्रक्रिया हो सकती है
आज पहले मैंने यहाँ एक comment देखा था जिसमें Dr Michael Nehls को dementia के लिए lithium इस्तेमाल करने की सिफारिश करते बताया गया था, लेकिन अब वह comment गायब है
1–5 mg lithium orotate, vitamin D, polyphenol-rich algae-based omega-3, रोज exercise, और अमेरिका में आम processed food की जगह ठीक-ठाक खाना — बस यही
मेरी दादी 94 साल की हैं और अब भी उनकी mental clarity कमाल की है, जो मुझे हर बार चकित करती है
https://michael-nehls.de/
असली मुद्दा low glucose transport in the brain है
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8772148/
APoE e4 risk factor इसलिए है क्योंकि वह glucose transport को regulate करता है
https://www.nature.com/articles/s41398-025-03550-w
आखिरकार दिमाग अपनी energy खोता जा रहा है
मेरी brain chemistry के लिए शायद इसका न होना ही बेहतर है
मैंने पूरा नहीं पढ़ा, लेकिन amyloid hypothesis के पीछे निश्चित ही मजबूत scientific basis है
Alzheimer’s APP या presenilin genes में inherited mutations की वजह से हो सकता है, और उस स्थिति में 40 की उम्र के आसपास भी शुरू हो सकता है
दूसरी ओर 65 के बाद होने वाला sporadic Alzheimer’s भी है, और दोनों ही मामलों में brain pathology मिलती-जुलती है
खासकर amyloid, APP से उत्पन्न होता है, और presenilin APP को काटकर Aβ peptides बनाता है
अभी तक APP या presenilin mutations से होने वाले early-onset AD और late-onset sporadic disease के बीच amyloid और tau pathology की समानता को एक साथ समझाने वाला एकमात्र framework amyloid hypothesis ही है
इसके अलावा Alzheimer’s पैदा करने वाले APP mutations सभी molecule के बाकी 95% हिस्से की बजाय Aβ amyloid वाले हिस्से या उसके बिल्कुल पास केंद्रित हैं
जब तक इन अवलोकनों को एक साथ बाँधने वाली कोई दूसरी व्याख्या नहीं आती, इस hypothesis के समर्थक बने रहेंगे
मेरे हिसाब से Alzheimer’s research के दशकों से ठहरे रहने का कारण सिर्फ defective amyloid model नहीं, बल्कि उससे भी बड़े पैमाने पर aging biotech paradigm है
उद्योग लंबे समय तक किसी एक biological problem को हल करने वाले targeted small molecules खोजता रहा, और यह कल्पना की कमी से नहीं बल्कि उस समय की technological limitations की वजह से था
लेकिन Alzheimer’s जैसी cascading और systemic disease को एक single-target molecule से संभालना वैसा है जैसे पूरी plumbing जंग खा चुकी हो और आप उम्मीद करें कि सिर्फ एक pipe बदल देने से सब ठीक हो जाएगा
यही बुनियादी mismatch clinical progress को रोकता रहा है, और मुझे लगता है कि आगे के treatments शायद oncology के बदलते रास्ते जैसे दिखेंगे
पहले हम cancer के लिए universal molecules खोजते थे, लेकिन अब tumor के mutanome को sequence करके personalized interventions बनाना ज्यादा यथार्थवादी है
उम्र के साथ neurodegenerative systems के टूटने पर भी biological complexity का वही स्तर सामने आता है
एक पारंपरिक small molecule से globally failing network को बचा पाना मुश्किल है
असली breakthrough की संभावना तब बढ़ेगी जब capital इन legacy single-target pipelines से निकलकर गंभीरता से programmable biological systems की ओर जाएगा