HIV रोकथाम के उपाय

 (science.org)
2 पॉइंट द्वारा GN⁺ 2024-08-08 | 1 टिप्पणियां | WhatsApp पर शेयर करें
  • lenacapavir HIV के इलाज और रोकथाम में इस्तेमाल होने वाली एक antiviral दवा है। 2022 में मंजूरी के समय यह बाज़ार में आई पहली capsid inhibitor थी, और बड़े पैमाने की prevention trial में इसने असाधारण नतीजे दिए
  • इसका mechanism वायरस के protein envelope assembly में सीधे बाधा डालता है, और molecular weight 968, 10 fluorine atoms, propargyl sulfone, fused cyclopropyl ring जैसी medicinal chemistry विशेषताएँ प्रमुख हैं
  • दक्षिण अफ्रीका और युगांडा के high-risk क्षेत्रों की हजारों महिला volunteers को हर 6 महीने में injection देने वाली trial में HIV infection prevention rate 100% रहा, और जबरदस्त efficacy के कारण interim analysis के समय trial रोक दी गई
  • comparator group में HIV के इलाज और रोकथाम दोनों में इस्तेमाल होने वाली drug combination थी, लेकिन कुछ infections हुए, और रोज़ाना दवा लेने वाले regimen में patient adherence वास्तविक दुनिया की सीमा बनी रहती है
  • यह नतीजा HIV vaccine और दूसरी prevention drugs की clinical trials के standard को काफी ऊँचा करता है, साथ ही हर साल 10 लाख से ज़्यादा HIV infections को घटा सकने वाले prevention उपाय के रूप में ध्यान खींचता है

lenacapavir का mechanism और prevention trial के नतीजे

  • lenacapavir HIV के इलाज और रोकथाम के लिए antiviral दवा है, और 2022 में मंजूरी के समय बाज़ार तक पहुँची पहली capsid inhibitor थी
  • यह class वायरस के protein envelope assembly में सीधे बाधा डालती है, और HIV को निशाना बनाने वाले कई antiviral mechanisms में पहले इसका कोई सफल उदाहरण नहीं था
  • Chemistry के लिहाज़ से यह molecular weight 968, 10 fluorine atoms, propargyl sulfone, और fused cyclopropyl ring वाला molecule है
  • दक्षिण अफ्रीका और युगांडा के high-risk क्षेत्रों की हजारों महिला clinical volunteers को साल में 2 बार injection देने पर HIV infection prevention rate 100% निकला
  • इस नतीजे को conference presentation में लंबे समय तक standing ovation मिला, और संबंधित paper NEJM में प्रकाशित हुआ
  • बड़े पैमाने की clinical trial में 100% सफलता दुर्लभ है, और trial को जबरदस्त efficacy के कारण interim analysis के समय रोक दिया गया

comparator group और follow-up trials में आई मुश्किलें

  • standard comparator group HIV के इलाज और रोकथाम दोनों में इस्तेमाल होने वाली drug combination थी, लेकिन उस cohort में infection rate छोटा होने के बावजूद वास्तविक रूप से मौजूद था
    • यह infection संभवतः drug regimen के प्रति patient adherence की कमी के कारण हुआ हो सकता है
    • सिद्धांत रूप में combination therapy को भी बीमारी रोकनी चाहिए, लेकिन बड़े पैमाने के वास्तविक माहौल में रोज़ाना दवा लेना बनाए रखना आसान नहीं है
    • हर 6 महीने में लगने वाला injection ऐसी स्थितियों में ज़्यादा स्थिर prevention तरीका हो सकता है
  • पुरुषों पर trials अमेरिका सहित कई देशों में चल रही हैं, और नतीजे इस साल के अंत या अगले साल की शुरुआत में आने की उम्मीद है
  • lenacapavir के नतीजे HIV vaccine candidates के लिए standard को बहुत ऊँचा कर देते हैं, और vaccine या दूसरी anti-HIV drugs की trial design को जटिल बनाते हैं
    • अगर comparison benchmark 0 infections है, तो कौन-सा control group रखा जा सकता है, यह समस्या बनती है
    • दूसरे benchmark से तुलना करना नैतिक है या नहीं, यह भी सवाल बना रहता है
  • फिलहाल HIV को इस स्तर तक manage किया जा सकता है कि बीमारी को स्थिर रखकर लंबा जीवन जिया जा सके, लेकिन फिर भी हर साल 10 लाख से ज़्यादा infections होते हैं
  • 100% prevention result और 6-month injection approach को HIV prevention में दुर्लभ स्तर की clinical achievement माना जा सकता है

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1 टिप्पणियां

 
GN⁺ 2024-08-08
Hacker News की रायें

  • यहां एक और शानदार बात यह है कि यह उपचार दवा की पूरी तरह नई श्रेणी है। Derek Lowe के आकलन के मुताबिक यह काफी sophisticated दवा है, और 2010 के दशक के आखिर में जब integrase inhibitor जैसे dolutegravir आए थे, तब माना गया था कि नए संक्रमणों को 90–95% तक घटाने की संभावना है; यह नई दवा उस लक्ष्य को और वास्तविक बना सकती है
    resistance की वजह से पहले से प्रभावी दवा खो देने का जोखिम हमेशा रहता है, इसलिए backup विकल्पों की कीमत पर जितना जोर दिया जाए कम है

    • 2022 में UW के एक प्रोफेसर का एक वीडियो है, जिसमें mechanism of action तक समझाया गया है
      https://www.youtube.com/watch?v=9IbzMbfEMIY
    • HIV दवाओं में backup विकल्प बेहद महत्वपूर्ण हैं, और HIV संक्रमण और AIDS के भयानक प्रभावों को बहुत कम करने वाली दवाओं, treatment regimens और vaccines में कहीं ज्यादा संसाधन लगाए जाने चाहिए
      पिछले 35 से ज्यादा वर्षों में जबरदस्त प्रगति हुई है। मेरी दिवंगत बहन के पति hemophilia के मरीज थे, और कई अमेरिकी hemophilia मरीजों की तरह[0] वे उन blood products[1] की जांच से इनकार करने के कारण HIV से संक्रमित हो गए जिन्हें pharmaceutical कंपनियां जोखिम जानने के बावजूद बेच रही थीं
      मेरी बहन ने लगभग 15 साल तक अपने पति की देखभाल की, और 1996 में उनकी धीमी और पीड़ादायक मौत हुई। मेरी बहन भी HIV-positive थीं, और क्योंकि उनकी देखभाल करने वाला कोई नहीं था, वे उसी तरह पीड़ित नहीं होना चाहती थीं; 1996 के Memorial Day weekend पर उन्होंने अपनी जान ले ली
      विडंबना यह थी कि पहला protease inhibitor FDA से मंजूर इसके 5–6 महीने बाद ही हुआ। यह बात और दुख देती है कि अगर वे इंतजार कर पातीं तो शायद आज भी जिंदा होतीं
      इसलिए मैं HIV/AIDS की रोकथाम, उपचार और इलाज के लिए research का मजबूती से समर्थन करता हूं, और इस बात से भी पूरी तरह सहमत हूं कि हमें बेहतर दवाओं और treatments की जरूरत है
      हालांकि HIV दवाओं में redundancy सहित किसी भी मूल्य को बढ़ा-चढ़ाकर पेश किया जा सकता है। जैसे, “अगर HIV दवाओं में पर्याप्त redundancy नहीं हुई तो ब्रह्मांड का सारा जीवन खत्म हो जाएगा”, “सूरज 2043 में फट जाएगा”, “6 हफ्तों में समुद्र उबलकर वाष्पित हो जाएंगे”
      अतिशयोक्ति short-term motivation दे सकती है, लेकिन HIV/AIDS को लंबी अवधि में रोकना है तो ऐसी भाषा से बचना बेहतर है। यह तर्क को सस्ता बना देती है, और उल्टा जरूरी संसाधन भी घटा सकती है
      असहमत हो सकते हैं, लेकिन तब आपको terminal cancer हो जाएगा[2]
      [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2917149/
      [1] https://www.cbsnews.com/news/bayer-says-it-settled-decades-o...
      [2] समझ गए न मैंने अभी क्या किया?

  • मुझे जिज्ञासा है कि यह दवा कितनी महंगी होगी। अगर साल में 365 बार खाई जाने वाली दवा की तुलना में साल में 2 बार लगने वाली दवा बहुत सस्ती हो सके, तो यह बड़ा बदलाव होगा
    मौजूदा रोजाना खाई जाने वाली गोलियां वाकई महंगी हैं। ऑस्ट्रेलिया को पता था कि PrEP HIV transmission को लगभग खत्म कर सकता है, लेकिन लागत उठाने का फैसला करने में सालों लग गए और बहस भी तीखी थी
    वह COVID से पहले की बात थी, और अब public health पर पैसा खर्च करने को लेकर माहौल ज्यादा अनुकूल है, लेकिन सस्ती PrEP उन गरीब देशों में बड़ा फर्क ला सकती है जहां HIV prevention सच में महत्वपूर्ण है

    • अमेरिका में injectable शायद बेहद महंगी होने की संभावना है। Gilead ने Truvada के लिए महीने के लगभग 2,000 डॉलर वसूले, और Descovy भी लगभग वैसा ही है
      generic Truvada अब करीब 30 डॉलर प्रति माह है, इसलिए कीमत मूल रूप से manufacturing cost का सवाल नहीं था। साफ लगता है कि Gilead Descovy के patent expiry के बाद के समय के लिए ऐसी नई दवाएं और injectables विकसित कर रही है
      सरकार insurers को injectables cover करने के लिए अनिवार्य करने पर निर्भर कर रही है, और वही कीमत बढ़ाता है
    • अगर यह दूसरी intellectual property से बंधी दवाओं जैसा है, तो कीमत लगभग “लाभार्थी HIV resistance को जितनी value देते हैं” उतनी होगी, और शायद अभी वसूली जा रही रकम के करीब ही होगी
    • dosing frequency कीमत को प्रभावित नहीं करती। दवाओं की कीमत cost-plus तरीके से तय नहीं होती
    • वे मुनाफा क्यों छोड़ेंगे? मुझे नहीं पता आप किस आधार पर ऐसा सोचते हैं
      अगर cure = X डॉलर है, तो daily treatment X/365, monthly treatment X/12, और साल में दो बार हो तो X/2 होगा
      कल्पना कीजिए कि उस कंपनी का कोई executive कहे, “यह मरीजों के लिए ज्यादा सुविधाजनक है, इसलिए हम अपने profit का 50/52 छोड़ देते हैं”; सोचता हूं उस speech के बाद उसे निकाले जाने में कितने घंटे लगेंगे
    • अगर अतीत कोई संकेत है, तो यह जितनी महंगी हो सकेगी उतनी होगी। शायद उससे भी ज्यादा महंगी

  • मेरी समझ कम हो सकती है, लेकिन यह बहुत बड़ी उपलब्धि लगती है। हालांकि अगर दुनिया भर के जोखिम-समूहों के बड़े हिस्से, जैसे दुनिया भर में HIV मामलों को काफी घटाने के लिए अनुमानित 6 करोड़ लोग, यह इंजेक्शन लगवाएं, तो क्या कुछ वर्षों बाद Lenacapavir-प्रतिरोधी स्ट्रेन्स बढ़ने का जोखिम नहीं होगा?
    क्या यह antibiotics के इस्तेमाल से antibiotic-resistant bacteria का अनुपात बढ़ने जैसा मामला है, या यह बिल्कुल अलग बात है, यह जानना चाहता/चाहती हूं

    • दूसरे स्रोतों के अनुसार यह दवा दो तरीकों से काम करती है। पहले, यह HIV को संक्रमित cell के nucleus तक पहुंचने से रोककर viral replication में बाधा डालती है, और इसके परिणामस्वरूप उसकी वृद्धि रोकती है
      दूसरा mechanism तब काम करता है जब HIV genome integration पहले ही हो चुका हो। Lenacapavir viral progeny के production में बाधा डालता है, उन्हें “defective बना देता है, और दूसरे cells को infect करने में असमर्थ” कर देता है
      यानी यह HIV life cycle के शुरुआती और अंतिम दोनों चरणों में replication को रोकता है, इसलिए माना जा सकता है कि virus के लिए adapt करना मुश्किल है। यह कुछ वैसा ही है जैसे फिलहाल व्यापक रूप से prescribe होने वाली PrEP, Descovy या Truvada, जिनकी एक tablet में दो अलग-अलग दवाएं होती हैं, और उनसे कोई meaningful resistance increase नहीं हुआ
    • असल में ऐसा नहीं है। यही principle 10 साल से ज्यादा समय से इस्तेमाल हो रहा है; फर्क यह है कि मौजूदा injectable दवा हर 2 महीने देनी पड़ती थी, जबकि यह हर 6 महीने में दी जा सकती है
    • HIV drug resistance एक वास्तविक समस्या है, और मुझे समझ नहीं आता कि बाकी comments resistance के जोखिम को हल्के में क्यों ले रहे हैं
      resistance के जोखिम के कारण HIV-positive लोग कई दवाओं का combination लेते हैं, और PrEP Truvada या Descovy भी नियमित HIV testing मांगते हैं। क्योंकि अगर कोई positive हो जाता है, तो treatment को drug combination पर escalate करना पड़ता है
    • मजाक में कहूं तो, मैं अभी भी इंतजार कर रहा/रही हूं कि bacteria उबलते पानी के प्रति resistance कब evolve करेंगे
      गंभीरता से कहें तो हर pathogen vaccine से बचने के लिए evolve कर भी सकता है और नहीं भी। Polio का injection हर साल नहीं लगता, लेकिन COVID या flu vaccine हर साल लगती है
      HIV के लिए इस दवा से बचकर evolve करने का रास्ता है या नहीं, यह कहना अभी जल्दबाजी होगी, लेकिन यह इस बात से जुड़ा हो सकता है कि शुरुआत में ही population में HIV को कितनी प्रभावी तरह से खत्म किया जाता है

  • medical trials का efficacy के कारण जल्दी रोक दिया जाना दुर्लभ है, लेकिन यह वाकई अच्छी बात है

  • study participants की संख्या या risk level का जिक्र नहीं था, इसलिए थोड़ा संदेह हुआ, लेकिन sample छोटा भी नहीं था और low-risk group भी नहीं था। paper में यह लिखा है
    “शुरुआत में HIV-negative रहे 5,338 लोगों में HIV के 55 नए infections देखे गए। Lenacapavir group के 2,134 लोगों में 0 infections”
    control group में infections भी उन लोगों में नहीं थे जिन्होंने कुछ नहीं किया था, बल्कि उन लोगों में थे जो दूसरी preventive medicine ले रहे थे

  • असल में खुद को सुरक्षित रखने के लिए कौन-सी प्रक्रिया अपनानी चाहिए, यह जानना चाहता/चाहती हूँ। उदाहरण के लिए, अगर कोई HIV-नेगेटिव व्यक्ति किसी HIV-पॉज़िटिव व्यक्ति, या ऐसे व्यक्ति के साथ जिसकी पार्टनर HIV-पॉज़िटिव हो, सीधे तौर पर गतिविधि करता है, तो क्या करना चाहिए?
    क्या अस्पताल में अपॉइंटमेंट लेकर कोई खास दवा मांगनी होती है, या क्या यह बिना prescription खरीदी जा सकने वाली चीज़ की तरह है और कुछ अतिरिक्त करना होता है—यह भी जानना चाहता/चाहती हूँ।
    इस क्षेत्र में सीखने के लिए बहुत सारे शब्द हैं। PrEP, PEP से अलग है, और PEP भी शायद इस लेख में जिस चीज़ की बात है उससे अलग है। रोकथाम और सुरक्षा के नवीनतम तरीकों को समेटने वाली कोई 2024 guide हो तो अच्छा होगा।

    • अगर अभी HIV viral load नहीं है, तो आप किसी healthcare professional से मिलकर बता सकते हैं कि आप जोखिम के संपर्क में हैं और PrEP prescription मांग सकते हैं[1]
      अगर आपके पास primary doctor या भरोसेमंद healthcare provider नहीं है, तो Planned Parenthood इसे पाने में मदद कर सकता है। लंबे समय में, साल में 2 बार लगने वाले Gilead के Lenacapavir injection की ओर जाने की संभावना अधिक है[2]
      अभी सबसे अच्छी स्थिति यह है कि antiretroviral treatment से viral load undetectable हो जाए, और ऐसी स्थिति में आप दूसरों में संक्रमण नहीं फैला सकते[3][4][5]
      यह medical advice नहीं है, केवल educational purpose के लिए है। आपकी व्यक्तिगत स्थिति के लिए medical professional की guidance लेनी चाहिए।
      [1] https://www.hiv.gov/hiv-basics/hiv-prevention/using-hiv-medi...
      [2] https://news.ycombinator.com/item?id=40742163
      [3] https://www.hiv.gov/hiv-basics/staying-in-hiv-care/hiv-treat...
      [4] https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/treatment-prev...
      [5] https://www.hiv.gov/blog/science-validates-undetectable-untr...
    • PEP का मतलब “post-exposure prophylaxis” यानी “संभावित exposure के बाद रोकथाम”, और PrEP का मतलब “pre-exposure prophylaxis” यानी “exposure से पहले रोकथाम” है।
      PrEP नियमित रूप से ली जाती है जब sexual habits वगैरह के कारण आपको जोखिम का पता हो, जबकि PEP केवल किसी specific संभावित exposure वाली घटना के बाद ली जाती है, वह भी तब जब आप पहले से PrEP नहीं ले रहे हों।
      संभव हो तो exposure के बाद की बजाय exposure से पहले prevention बेहतर है, और post-exposure regimen शरीर पर भारी पड़ सकता है और बीमार-सा महसूस करा सकता है।
    • Clinics काफी अच्छी तरह मदद करती हैं। सामान्य तौर पर किसी developed country की महिला के लिए, जब तक वह bisexual पुरुषों के साथ बहुत अधिक anal sex नहीं करती या injecting drugs का इस्तेमाल नहीं करती, infection की संभावना बहुत कम होती है।
      पुरुषों के लिए भी लगभग यही है: heterosexual पुरुषों में जोखिम बहुत बड़ा नहीं होता, जबकि bisexual और gay पुरुषों में जोखिम ज्यादा होता है।
      अगर HIV-positive partner है, तो PrEP सही तरीके से लेना ही पर्याप्त रूप से सुरक्षित है। बस prescription के अनुसार हमेशा लेते रहें।
      PEP तब इस्तेमाल होती है जब exposure हुआ हो सकता है, और इसे जितनी जल्दी हो सके लेना चाहिए। emergency contraceptive pill की तरह, exposure के 72 घंटों के भीतर होना चाहिए, लेकिन जितना जल्दी हो उतना बेहतर।
      बिना protection casual sex करने वालों के लिए doxypep भी है, जो gonorrhea, chlamydia और syphilis जैसी bacterial STIs की संभावना को काफी कम कर देता है।
      अगर आप चाहते हैं कि कोई असली व्यक्ति सीधे समझाए, तो अमेरिका के हर शहर में ऐसी clinics हैं जो ये बातें खुशी से सिखाती हैं। Education भी उनके budget के उद्देश्यों में से एक है।
    • PrEP का मतलब है कि HIV-negative व्यक्ति HIV infection रोकने के लिए Truvada या Descovy दिन में एक बार लेता है।
      PEP का मतलब है कि HIV-negative व्यक्ति HIV exposure के 72 घंटों के भीतर antiretroviral drugs को एक निश्चित अवधि तक लेता है ताकि infection रोका जा सके।
      यह लेख injectable PrEP की बात करता है। पहले से हर 2 महीने में लगने वाला injection form मौजूद है, और आम तौर पर उन groups में इस्तेमाल होता है जिनसे रोज़ गोली लेने की उम्मीद करना मुश्किल होता है। यह लेख उसी injectable PrEP के नए form के बारे में है, जिसमें interval 6 महीने में एक बार तक बढ़ाया गया है।
    • ज्यादातर स्थितियों में सिर्फ “PrEP” कहना ही काफी था। डॉक्टर के लिए इसका मतलब था कि Truvada, Descovy और मोटे तौर पर “injectable PrEP” कहे जाने वाले options पर discussion करनी है।
      Apps भी आम तौर पर यह अलग नहीं करतीं कि कौन-सी PrEP है, बस “PrEP पर” लिखा दिखाती हैं।
      जब यह दवा बाजार में आएगी, तो आम community में शायद इसी तरह “PrEP” के तहत आएगी, और details डॉक्टर के साथ discuss की जाएंगी।
      Doxypep भी है, जिसे बस Doxy कहते हैं। इसका संबंध STIs से है, लेकिन HIV से नहीं।

  • “कहा गया है कि यह दवा HIV-संक्रमित कोशिकाओं के nucleus तक पहुँचने से रोककर viral replication में बाधा डालती है”, लेकिन असल में यह कैसे करती है?

    • Wikipedia के अनुसार, Lenacapavir HIV-1 viral capsid protein (p24) subunit के उस interface से सीधे bind करता है जहाँ वे capsid hexamer में मिलते हैं
      इससे replication के अहम चरणों में बाधा आती है, जैसे capsid-mediated HIV-1 proviral DNA का nucleus में प्रवेश, viral assembly और release, capsid protein subunit production, और capsid core formation[1]
      दूसरे शब्दों में, यह virus के protein shell यानी capsid को ठीक से बनने नहीं देता, और नतीजतन virus के host cell में घुसने के बाद सामान्य तरीके से अपनी shell उतारने की प्रक्रिया भी रुक जाती है
      [1]: https://en.wikipedia.org/wiki/Lenacapavir
      [2]: https://en.wikipedia.org/wiki/HIV_capsid_inhibition
    • लेख में बताए अनुसार, यह viral capsid assembly को रोकने वाला तरीका है
      P24 capsid protein से bind होने के बाद यह viral life cycle के दूसरे चरणों में भी बाधा डालता है[1]
      “Lenacapavir एक ऐसा पदार्थ है जो कई चरणों पर HIV-1 capsid function को चुनिंदा रूप से inhibit करता है, और capsid protein (p24) subunits के बीच hexamer में मौजूद interface से सीधे bind करता है। Surface plasmon resonance sensorgrams ने दिखाया कि wild-type cross-linked capsid hexamer के साथ Lenacapavir binding dose-dependent और saturable है, और equilibrium binding constant (KD) 1.4 nM है। Lenacapavir capsid के साथ nuclear import protein binding को रोककर HIV-1 proviral DNA के nuclear entry को block करता है, Gag/Gag-Pol function में बाधा डालकर viral assembly और release तथा capsid protein subunit production को घटाता है, और capsid subunit association kinetics को बिगाड़कर malformed capsids बनवाने के तरीके से HIV-1 replication को inhibit करता है”
      1. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e56...

  • Derek Lowe वाकई बहुत अच्छा लिखते हैं। अगर आप उनके और लेख पढ़ना चाहते हैं, तो Things I Won't Work With series भी पढ़ने लायक है
    https://www.science.org/content/blog-post/things-i-won-t-wor...

  • 30 साल पहले South Africa में यह डर था कि public telephone receiver के जरिए कान से HIV infection हो सकता है और आखिरकार मौत हो सकती है। यह बेतुका और असंभव था, लेकिन ऐसा डर था
    Trauma ward के doctors भी infection से डरते थे, stigma और misinformation बहुत ज्यादा था, और उम्मीद लगभग नहीं थी
    उसके बाद की स्थिति के बारे में सोचें तो हैरानी होती है। इलाज करा रहे व्यक्ति में HIV diagnosis अब जरूरी नहीं कि life expectancy बदले; इलाज लेने पर HIV-negative partner या fetus का infected होना भी अनिवार्य नहीं; और treatment adherence अब साल में दो visits तक सीमित हो गई है
    Doctors के पास accidental exposure की संभावना होने पर तुरंत इस्तेमाल करने के लिए solution है, और मुझे यह भी याद नहीं कि आखिरी बार public telephone कब देखा था

  • 2022 का संबंधित article: https://www.tht.org.uk/news/heterosexual-hiv-diagnoses-overt...
    जब पता चला कि हम उस मुकाम पर पहुँच गए हैं जहाँ HIV को realistically eradicate कर सकने की बात कही जा सकती है, तो सच में हैरानी हुई
    मैं Tory का बिल्कुल समर्थक नहीं हूँ, लेकिन 2030 तक UK में नए HIV infections को 0 करने की बात उठाने का श्रेय उन्हें दिया जा सकता है। मेरी समझ में मौजूदा government भी इस plan का समर्थन जारी रखे हुए है
    बेशक UK में नए infections का 0 होना अपने आप eradication नहीं है; eradication उसके बाद का चरण है। Lenacapavir के बारे में मुझे नहीं पता था, लेकिन Munich से आई यह खबर सच में बड़ी बात है