क्या मछलियों के मस्तिष्क का माइक्रोबायोम इंसानों में भी हो सकता है?

• स्वस्थ कशेरुकी salmon और trout के मस्तिष्क में जीवित बैक्टीरिया समुदाय पाए गए हैं, जिससे यह संभावना और मजबूत हुई है कि स्वस्थ मानव मस्तिष्क में भी माइक्रोबायोम हो सकता है
• University of New Mexico के शोधकर्ताओं ने मस्तिष्क ऊतक, रक्त, आंत और पूरे-शरीर के माइक्रोबायोम की साथ में तुलना की, और मस्तिष्क की केशिकाओं से रक्त हटाकर contamination की संभावना कम की, फिर 5 वर्षों तक प्रयोग दोहराए
• कुछ बैक्टीरिया शुरुआती विकास चरण में, जब blood-brain barrier पूरी तरह बना नहीं था, तब प्रवेश कर गए होंगे; अन्य बैक्टीरिया में polyamine जैसे अणुओं के कारण barrier पार करने और immune system से बचने में मददगार विशेषताएं थीं
• मानव मस्तिष्क माइक्रोबायोम अभी सिद्ध नहीं हुआ है, और स्वस्थ मानव मस्तिष्क ऊतक को contamination के बिना प्राप्त करना कठिन होने के कारण mouse experiments को अगला verification route माना जा रहा है
• यदि मस्तिष्क के भीतर बैक्टीरिया वास्तव में स्थायी रूप से रहते हैं, तो उनकी संख्या कम होने पर भी वे मस्तिष्क के metabolism और immune system को प्रभावित कर सकते हैं, जिससे neuroregulation को समझने का तरीका बदल सकता है

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क्या स्वस्थ मस्तिष्क में सूक्ष्मजीव रह सकते हैं

• बैक्टीरिया गहरे समुद्र के hydrothermal vents, बादलों, कान, मुंह, नाक और आंत सहित लगभग हर वातावरण में पाए जाते हैं, लेकिन मानव मस्तिष्क को शक्तिशाली blood-brain barrier के कारण बाहरी आक्रमणकारियों से काफी हद तक सुरक्षित माना जाता रहा है
• पिछले 10 वर्षों में स्वस्थ मानव मस्तिष्क में माइक्रोबायोम की संभावना पर हुए शुरुआती अध्ययनों ने परस्पर विरोधी प्रमाण दिए, और स्वस्थ व uncontaminated मानव मस्तिष्क ऊतक प्राप्त करना अब भी एक बड़ी सीमा है
• Science Advances में प्रकाशित यह अध्ययन इस बात के मजबूत प्रमाण देता है कि स्वस्थ कशेरुकी मछलियों के मस्तिष्क में माइक्रोबायोम मौजूद हो सकता है
• University of New Mexico के शोधकर्ताओं ने salmon और trout के मस्तिष्क में बैक्टीरिया समुदाय पाए, और कई प्रजातियों में ऐसी adaptations थीं जो उन्हें मस्तिष्क ऊतक में जीवित रहने या blood-brain barrier पार करने में मदद कर सकती थीं

मछली के मस्तिष्क में बैक्टीरिया कैसे खोजे गए

• Irene Salinas ने इस बात पर ध्यान दिया कि नाक और मस्तिष्क के बीच की दूरी बहुत कम होती है, और यह परिकल्पना रखी कि नाक के बैक्टीरिया गंध संबंधी जानकारी को प्रोसेस करने वाले olfactory bulb में प्रवेश कर सकते हैं
• शोध टीम ने जंगली पकड़ी गई मछलियों और लैब में पाले गए trout और salmon के olfactory bulb से DNA निकालकर microbial species की पहचान करने की कोशिश की
• नमूने लैब के बैक्टीरिया या मछली के शरीर के अन्य हिस्सों से आए बैक्टीरिया से आसानी से contaminated हो सकते थे, इसलिए कई control analyses साथ में किए गए
  • मस्तिष्क के बाकी हिस्से, आंत, रक्त और पूरे-शरीर के माइक्रोबायोम के नमूने भी साथ लिए गए
  • मस्तिष्क की केशिकाओं का रक्त हटाकर यह जांचने की कोशिश की गई कि मिले बैक्टीरिया खुद मस्तिष्क ऊतक में हैं या नहीं
  • प्रयोग कई बार दोहराए गए, और पूरा प्रोजेक्ट 5 साल चला
• Salinas की अपेक्षा के विपरीत, केवल olfactory bulb ही नहीं बल्कि मस्तिष्क के अन्य भागों में भी अधिक बैक्टीरिया थे, और माइक्रोस्कोप से कुछ ही मिनटों में बैक्टीरियल कोशिकाएं देखी जा सकती थीं
• शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि मिले बैक्टीरिया सुप्त या मृत नहीं, बल्कि सक्रिय रूप से जीवित थे

blood-brain barrier को पार करने का रास्ता

• कशेरुकियों का blood-brain barrier एक gatekeeper की तरह माना जाता है, जो केवल कुछ अणुओं को मस्तिष्क के अंदर-बाहर जाने देता है और बैक्टीरिया जैसे बड़े आक्रमणकारियों को रोकता है
• शोध टीम ने मस्तिष्क से प्राप्त microbial DNA की तुलना अन्य अंगों से प्राप्त DNA से की और कुछ ऐसी प्रजातियां पहचानीं जो शरीर के अन्य हिस्सों में नहीं दिखीं
  • Salinas का मानना है कि इन प्रजातियों ने संभवतः शुरुआती विकास चरण में, blood-brain barrier पूरी तरह बनने से पहले, मस्तिष्क को colonize किया होगा
• कई microbial species पूरे शरीर में भी पाई गईं, और Salinas का मानना है कि मछली के मस्तिष्क माइक्रोबायोम का बड़ा हिस्सा रक्त और आंत से आता है और लगातार मस्तिष्क में प्रवेश कर सकता है
• कुछ बैक्टीरिया में barrier पार करने के लिए लाभकारी विशेषताएं थीं
  • वे polyamines बनाते हैं, जो barrier के छोटे दरवाजों की तरह काम करने वाले junctions को खोल और बंद कर सकते हैं
  • वे ऐसे अणु बना सकते हैं जो immune response से बचने या अन्य बैक्टीरिया से प्रतिस्पर्धा करने में मदद करें
• माइक्रोस्कोप अवलोकन में blood-brain barrier पार करते हुए मध्यवर्ती अवस्था के बैक्टीरिया की छवियां भी कैद हुईं

क्या बैक्टीरिया मस्तिष्क में स्वतंत्र रूप से रहते हैं, यह अभी भी अनिश्चित है

• Matthew Olm ने कहा कि मछली के मस्तिष्क में जीवित सूक्ष्मजीवों का डेटा काफ़ी convincing है, हालांकि वे मस्तिष्क माइक्रोबायोम की अवधारणा को लेकर मूलतः skeptical थे
• एक व्याख्या यह हो सकती है कि सूक्ष्मजीव मस्तिष्क ऊतक में स्वतंत्र रूप से नहीं रहते, बल्कि immune cells के भीतर पकड़े गए हों
• यदि बैक्टीरिया स्वतंत्र रूप से रह रहे हों, तो जैसे gut microbiome पाचन तंत्र और immune system को regulate करता है, वैसे ही वे मछलियों की physiology के कुछ हिस्सों को नियंत्रित कर सकते हैं
• मछलियों और मनुष्यों की physiology कई मायनों में समान है, लेकिन महत्वपूर्ण अंतर भी हैं; इसलिए केवल मछलियों के परिणामों से मानव मस्तिष्क माइक्रोबायोम सिद्ध नहीं किया जा सकता

मानव मस्तिष्क माइक्रोबायोम पर बहस

• मनुष्यों की लगभग हर organ system में बैक्टीरिया पाए गए हैं, लेकिन कई वैज्ञानिकों के लिए मस्तिष्क लगभग एक अपवाद रहा है
• मानव मस्तिष्क में सूक्ष्मजीव मिलने पर यह आमतौर पर active infection या Alzheimer’s जैसी बीमारियों से जुड़ी barrier breakdown से संबंधित रहा है
• 2013 में HIV/AIDS के neurological effects का अध्ययन कर रहे वैज्ञानिकों ने बीमार और स्वस्थ दोनों लोगों के मस्तिष्क में बैक्टीरिया के genetic traces पाए थे, जो इस बात के शुरुआती प्रमाण बने कि बीमारी के बिना भी मानव मस्तिष्क माइक्रोबायोम हो सकता है
• इसके बाद follow-up studies बहुत कम हुईं और निष्कर्ष भी स्पष्ट नहीं रहे
• Olm का मानना है कि microbial DNA लगभग हर जगह मौजूद होता है, इसलिए सूक्ष्मजीवों की मौजूदगी का भ्रम पैदा होना आसान है, और मानव मस्तिष्क माइक्रोबायोम को स्वीकार करने के लिए बहुत अधिक प्रमाण चाहिए

अगला verification route और इसका महत्व

• किसी स्वस्थ व्यक्ति को नुकसान पहुंचाए बिना मानव मस्तिष्क माइक्रोबायोम की पुष्टि करना लगभग असंभव के करीब है
• Christopher Link ने मछली वाले प्रयोग को rodents में दोहराने का सुझाव दिया, और Salinas की टीम ने भी स्वस्थ mice में इसकी जांच शुरू कर दी है
  • शुरुआती संकेत बताते हैं कि स्वस्थ mice के olfactory bulb में सूक्ष्मजीव मौजूद हो सकते हैं
  • पूरे मस्तिष्क में भी इससे कम स्तर के संकेत दिखाई दे रहे हैं
• Link का कहना है कि अगर मछलियों में सूक्ष्मजीव हैं, तो यह मानने का कारण नहीं कि मनुष्यों या mice में बिल्कुल न हों; हालांकि उनका मानना है कि मनुष्यों में वे मछलियों जितनी मात्रा में होने की संभावना कम है
• यदि मस्तिष्क में स्थायी रूप से रहने वाले सूक्ष्मजीव वास्तव में मौजूद हैं, तो कम संख्या में भी वे मस्तिष्क के metabolism और immune system को प्रभावित कर सकते हैं
• आंत के सूक्ष्मजीव पहले से ही gut-brain axis के माध्यम से metabolites बनाते हैं, और आंत की nerve cells उन्हें detect करके मस्तिष्क गतिविधि को प्रभावित करती हैं
• मस्तिष्क के भीतर बैक्टीरिया सीधे physiology को प्रभावित करते हैं, यह संभावना अभी सिद्ध नहीं हुई है, लेकिन शोधकर्ता अब इस विचार के प्रति अधिक खुले हैं कि स्वस्थ मानव मस्तिष्क में भी सूक्ष्मजीव हो सकते हैं

[GN⁺]

Hacker News की राय

• यह दिलचस्प है कि अब तक brain microbiome को एक बेतुका विचार माना जाता था
  microbiome और microbiology के बारे में जो कुछ हम अभी जानते हैं, उसे देखते हुए किसी non-expert के नज़रिए से यह मानना कि blood-brain barrier सभी bacteria को 100% रोक देता है, ज़्यादा अतिवादी धारणा लगती है
  इसके बजाय यह ज़्यादा संभव लगता है कि कुछ bacteria अंदर आते हों, लेकिन ज़्यादातर सहजीवी हों

  • bacteria आम तौर पर शरीर के अधिकांश अंगों में नहीं पाए जाते
    खासकर brain जैसे महत्वपूर्ण अंग में, जहाँ हमारी immune system भी सीधे पहुँच नहीं पाती, और उसकी भूमिका निभाने वाली अपनी ही कोशिकाएँ होती हैं
    bacteria को blood-brain barrier पार करने के लिए पहले blood में होना पड़ेगा, लेकिन सामान्य स्थिति में blood में bacteria नहीं होते, और अगर हों तो उन पर तुरंत हमला होता है
    gut bacteria की बात कहीं ज़्यादा स्पष्ट और समझ में आने वाली है
  • मेरी समझ में blood-brain barrier bacteria के आकार की चीज़ों को व्यावहारिक रूप से पार नहीं होने देता, और मुख्यतः fats या drugs जैसे छोटे molecules को फ़िल्टर करने के लिए बना है
    हाँ, बीमारी या दूसरी health problems से barrier की अखंडता प्रभावित हो तो बात अलग हो सकती है
    यह आसानी से कल्पना की जा सकती है कि कोई bacteria, चाहे हानिकारक हो या लाभकारी, ऐसे सटीक surface proteins रखता हो जिन्हें अनुमति संकेत की तरह समझ लिया जाए
    लगता है यह review/post उन अधिकांश ज्ञात mechanisms को कवर करता है जिनसे pathogens blood-brain barrier को पार करते हैं: https://asm.org/articles/2020/april/how-pathogens-penetrate-...
  • CSF test ज़्यादातर hospitals में नियमित रूप से किया जाने वाला test है, लेकिन आम तौर पर ऐसे samples में bacteria दिखाई नहीं देते
    जब दिखते हैं, तो वह आमतौर पर bacterial meningitis के रूप में होता है, इसलिए संदेहपूर्ण रवैया आना स्वाभाविक है
  • शुरुआत इस बात की पुष्टि से होनी चाहिए कि क्या fish में भी इंसानों जैसा blood-brain barrier होता है
  • मुझे जिज्ञासा है कि bacteria को रोकने का काम blood-brain barrier करता है या immune system
    biology के बारे में मैं ज़्यादा नहीं जानता, लेकिन मेरी समझ यह थी कि शरीर के अंदर bacteria का बढ़ना आम तौर पर बुरी बात माना जाता है
    topologically देखें तो digestive system को शरीर के बाहर भी माना जा सकता है

• कुछ साल पहले हमारी team ने electron microscopy brain tissue volume data में इसे खोजने के लिए, उस समय के हिसाब से, शायद सबसे बड़े पैमाने की खोज की थी [1]
  मेरा central nervous system microbiome के पर्याप्त रूप से मौजूद होने पर काफ़ी मज़बूत विश्वास है, लेकिन spoiler यह है कि उस खोज में हमें कोई evidence नहीं मिला
  अगर यह study आपको दिलचस्प लगे, तो datasets BossDB पर पूरी तरह मुफ़्त उपलब्ध हैं [2], और उनका पैमाना 12 से अधिक petavoxels का है
  मैं सच में जानना चाहता हूँ कि क्या आज के models वह कुछ ढूँढ सकते हैं जो हमसे छूट गया
  [1]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.12.499807v1
  [2]: https://bossdb.org

  • जब आपने अपनी ही खोज में कोई evidence नहीं पाया, तो फिर आप इस पर इतना विश्वास क्यों रखते हैं, यह जानने की जिज्ञासा है
  • इस काल्पनिक brain microbiome को ढूँढना इतना कठिन क्यों है?
    अगर आप microscope से brain slices देख रहे हों, तो लगता है कि कोई biome काफ़ी जल्दी नज़र आ जाना चाहिए, इसलिए अगर negative result के बाद भी आशावाद बना हुआ है, तो शायद उसके मौजूद होने लेकिन detect करना मुश्किल होने के कई कारण होंगे
  • मैंने scanning tunneling microscope का उपयोग करने वाली imaging देखी है, और इसकी कठिनाई का अंदाज़ा लगाने के लिए मैंने इसे ऐसे सोचा: चार football fields जितने क्षेत्र में एक dime coin ढूँढना
    क्या ढूँढना है, यह समझने में ही बहुत समय लग जाता है, और हमने तो सचमुच अभी सतह भी मुश्किल से खरोंची है
    वह खोज दिलचस्प रही होगी, और मुझे लगता है कि अंततः कुछ न कुछ मिलेगा
    Michelson-Morley ether खोजने निकले थे, और Einstein ने relativity खोज ली
  • tumors के भीतर microbes को लेकर बहुत दावे हैं, इसलिए जिज्ञासा है कि क्या tumor tissue में भी ऐसा ही प्रयास हुआ है
    खासकर उन tumors में जो बाहरी वातावरण के संपर्क में नहीं आते
  • शायद यह अनभिज्ञता से पूछा गया सवाल है, लेकिन brain tissue को पीसकर DNA क्यों नहीं खोजा जा सकता, जैसे ancient environmental DNA researchers करते हैं?

• लगभग यही विषय दो महीने पहले भी HN पर आया था, और मैंने वहाँ एक ऐसा सवाल पूछा था जिसका जवाब नहीं मिला
  दूसरे संदर्भ में मैंने Adam Savage के “Scariest [Podcast] Episode Yet” का ज़िक्र किया था[0], और मुझे याद है कि उसमें Joe DeRisi ने कहा था कि स्वस्थ व्यक्ति के brain और CSF microbiome की मौजूदगी के लिहाज़ से “पूरी तरह साफ़” होते हैं
  बात का आशय यह था कि अगर वहाँ microbiome है, तो वह वाकई समस्या है
  एक non-expert के रूप में मुझे यह समझाने की ज़रूरत है कि “gray matter bacteria, viruses, और fungi से भरा है” जैसे वाक्यों को इसके साथ कैसे reconcile किया जाए
  [0] https://news.ycombinator.com/item?id=41765112

  • संभवतः ज़्यादातर studies सही हैं, और केवल थोड़ी-सी ने artifact को ग़लत समझ लिया है
    फिर कोई journalist, यह जाने बिना कि उसकी बात basic validation भी pass नहीं करती, “teeming” जैसे भड़काऊ शब्द इस्तेमाल कर देता है
    यही कारण है कि ऐसे papers सालों तक पड़े रहते हैं और सख़्त journals की peer review पार नहीं कर पाते

• यह बेहद चौंकाने वाला था कि 2023 में ही हमें उस पूरी पतली झिल्ली का पता चला जो brain को ढकती है, और जिसके बारे में पहले हमें जानकारी नहीं थी
  पिछले साल खोजी गई उस पतली membrane को Subarachnoid Lymphatic-like Membrane (SLYM) कहा जाता है, और यह “clean” CSF और “dirty” CSF को अलग रखने वाली एक protective barrier की तरह काम करती दिखती है
  हमें अब भी बहुत कुछ नहीं पता

  • इस विषय पर नई anatomy और उससे जुड़ी चर्चा वाला यह लेख भी दिलचस्प हो सकता है
    https://news.ycombinator.com/item?id=41517059
  • यह चौंकाने वाली बात है कि brain और उसके protective systems के बारे में हमें अभी भी इतना कम पता है
    यह सोचना पागलपन जैसा लगता है कि brain anatomy का एक महत्वपूर्ण हिस्सा कई सालों तक हमारी आँखों के सामने ही छिपा रहा

• अगर यह इंसानों में भी सच है, तो मैं जानना चाहूँगा कि antibiotics का behavior पर क्या असर होगा

  • हमारी सोच या भावनाओं का कितना हिस्सा इस microbiome की वजह से हो सकता है?
    क्या लोगों में mental illness विकसित होने का यह एक तरीका हो सकता है?
    यह सच में बहुत दिलचस्प विषय है, और उम्मीद है इसे ज़रूरी research funding मिले
  • उल्टा, क्या brain probiotics जैसी कोई चीज़ भी हो सकती है?

• हमारे शरीर के हर हिस्से में वायरस और फफूंद फैले हुए हैं, और अगर पर्याप्त बारीकी से देखें तो बैक्टीरिया भी मिलेंगे, ऐसा माना जा सकता है
  बस उनकी सांद्रता कम होने के कारण उन्हें पहचानना मुश्किल हो सकता है

  • बल्कि यह तो microbiome वाली व्याख्या के खिलाफ लगता है
    यह शरीर द्वारा साफ की जा रही आकस्मिक contamination भी हो सकती है
    अगर यह microbiome है, तो उम्मीद होगी कि किसी न किसी तरह के सहजीवन में शामिल, विविध और अच्छी तरह अनुकूलित प्रजातियों की पर्याप्त संख्या मौजूद हो
    अगर ऐसा सबूत नहीं है, तो biology संभाव्यता का मामला है; संयोग और statistics की वजह से कहीं न कहीं कुछ न कुछ होता ही रहेगा, लेकिन इसका मतलब यह नहीं कि उसका कोई कार्य है
  • क्या वायरस को बैक्टीरिया से कहीं ज़्यादा मुश्किल से नहीं ढूंढा जाता?
    वायरस आमतौर पर छोटे होते हैं और host cell के बिना पूरी तरह निष्क्रिय रहते हैं
    बैक्टीरिया न सिर्फ बड़े होते हैं, बल्कि उनकी अपनी metabolic processes और अलग पहचानी जा सकने वाली संरचनाएं भी होती हैं, इसलिए lab culture में उनकी population बढ़ाकर उन्हें कहीं बेहतर तरीके से देखा जा सकता है
    अगर आप पहले से वायरस की पहचान कर रहे हैं, तो बैक्टीरिया ढूंढना उससे आसान लगता है
    हां, Mycoplasma जैसे 200nm के सबसे छोटे बैक्टीरिया से बड़े वायरस भी होते हैं, लेकिन सामान्यतः वायरस छोटे होते हैं
  • यह सोचकर जिज्ञासा होती है कि हमारे शरीर के microbial landscape में अभी हम कितना कुछ चूक रहे हैं या नज़रअंदाज़ कर रहे हैं

• क्या ऐसी अमीबा प्रजातियां नहीं हैं जो blood-brain barrier पार करके मस्तिष्क में बस सकती हैं?
  फफूंद संक्रमण भी होते हैं, या फिर क्या मैं किसी horror film की कहानी याद कर रहा हूं?

  • दुर्लभ है, लेकिन वायरस, बैक्टीरिया, फफूंद, अमीबा, कीड़े और अन्य परजीवी मस्तिष्क में प्रवेश करके meningitis पैदा कर सकते हैं
    अमीबा दूषित पानी से नाक के रास्ते अंदर जा सकते हैं
    https://en.wikipedia.org/wiki/Naegleriasis
    यह सचमुच दिमाग को खा जाता है, इसलिए ऐसा अनुभव कोई भी कभी नहीं करना चाहेगा
  • जितना मैं जानता हूं, यह भयानक होता है और आमतौर पर घातक होता है
    यह नाक और cribriform plate के रास्ते प्रवेश करता है
    https://en.wikipedia.org/wiki/Naegleria_fowleri

• मैं संदेह में हूं, लेकिन intracellular bacterial pathogens बहुत हैं
  शायद कोशिकाओं के भीतर रहने वाले सहजीवी बैक्टीरिया या symbionts भी हो सकते हैं
  अगर वे कोशिकाओं के बाहर होते, तो लगता है कि वे cerebrospinal fluid में कहीं अधिक बार दिखते, जिसे चिकित्सा में काफी नियमित रूप से लिया जाता है, और सामान्य histology/pathology sections तथा staining में भी पहचाने जा चुके होते
  यह कल्पना की जा सकती है कि छोटे intracellular symbiotic bacteria मौजूद हों, जिन्हें mitochondria या lysosome जैसे cell organelles से लगभग अलग न किया जा सके
  mitochondria भी कभी बैक्टीरिया थे, तो क्या कोई और endosymbiont भी हो सकता है?
  mitochondria में circular DNA और phage-जैसी polymerase होती हैं, इसलिए संभव है कि DNA research से ऐसे गुप्त symbionts भी मिल जाएं
  intracellular bacterial pathogens के उदाहरण हैं Brucella abortus, Listeria spp., Chlamydia spp., Rickettsia spp., Ehrlichia spp., Anaplasma spp., Coxiella spp., Mycobacterium tuberculosis, Salmonella spp. आदि

• इसका antibiotics लेने पर क्या मतलब होगा?
  क्या blood-brain barrier antibiotics को रोक देगा?

  • नहीं
    antibiotics molecules हैं, और barrier ऐसे molecules को अंदर जाने देता है

• Dr Salinas शानदार हैं
  उन्होंने “The Children's Hours” में lungfish पर इंटरव्यू दिया था, और वह वाकई बहुत दिलचस्प था
  मछलियों पर उनका शोध मानव immunology को समझने में काफी मदद कर रहा है