मनुष्य, चूहे की बीमारी के अनिश्चित मॉडल हैं

• खुजली·basophils·ILC2s पर शोध कभी क्लिनिकल महत्व के लिहाज़ से कमज़ोर दिखता था, लेकिन वही आगे चलकर JAK inhibitors और FDA-अनुमोदित दवाओं के विकास तक पहुंचने वाला रास्ता बना
• शुरुआती translational research को cell·animal research से मानव तक ले जाने वाली एकतरफ़ा ट्रांसफ़र की तरह देखा जाता था, और उस समय मानव tissues से गहरी biology निकालना मुश्किल था
• high-throughput·single-cell sequencing के बाद human specimen validation और first-in-human studies का महत्व बढ़ा, लेकिन “mouse, X disease का अनिश्चित मॉडल है” जैसी आलोचना animal research को कमज़ोर करने वाली बयानबाज़ी भी बन गई
• JAK1 gain-of-function मरीज़ों के अवलोकन से बनाए गए चूहों में skin inflammation तो दोहराया गया, लेकिन asthma नहीं दिखा; Alternaria alternata exposure के बाद ही allergic lung inflammation की संवेदनशीलता बढ़ी
• JAK1 immune cells में inflammation को बढ़ाता है, लेकिन lung sensory neurons में anti-inflammatory program देता है; इसलिए research field·model·hypothesis की सीमाओं को स्थिर मान लेने से खोज सीमित हो सकती है

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खुजली के शोध से शुरू हुआ एक असामान्य रास्ता

• 10 साल पहले खुजली को कई डॉक्टर और वैज्ञानिक एक मामूली sensation मानते थे, और postdoctoral fellowship के दौरान यह तक सुनने को मिला कि basophils और ILC2s क्लिनिकल अर्थहीन trace cells हैं
• शोध ने basophils और group 2 innate lymphoid cells(ILC2s) को मानव त्वचा में पहचाना और उन्हें atopic dermatitis(AD) से जोड़ा
• AD को ऐसी बीमारी माना जाता था जिसमें targeted therapy बहुत जटिल है, लेकिन बाद में लैब ने दिखाया कि Janus kinase(JAK) inhibitors खुजली पर एक खास anti-pruritic प्रभाव देते हैं
• इस शोध से खुजली के लिए नए use patent निकले, और AD तथा कम-ज्ञात pruritic diseases के लिए first-in-class FDA-अनुमोदित दवाओं से जुड़े कई randomized clinical trials की रूपरेखा तैयार हुई

Translational research को लेकर सोच में बदलाव

• वैज्ञानिक करियर की शुरुआत में NIH translational research को दो श्रेणियों में परिभाषित करता था
  • T1: basic research से clinical research तक ज्ञान का स्थानांतरण
  • T2: clinical research से वास्तविक चिकित्सा-प्रयोग तक ज्ञान का स्थानांतरण
• इस परिभाषा से यह लगता था कि translational science की कीमत सिर्फ cell या animal से human तक innovation पहुंचाने वाली एकतरफ़ा ट्रांसफ़र में ही है
• उस समय कुछ pure academic शोधकर्ताओं के लिए “translational” शब्द अशुद्धता, कम rigor, और mechanism की कमजोर समझ का संकेत जैसा लगता था
• 25 साल पहले high-throughput sequencing और single-cell sequencing जैसी technologies आने से पहले primary human tissues से biological depth निकालना कठिन था
• human research को mouse research के साथ जितना अधिक जोड़ा जाता, उतना यह डर बढ़ता कि काम तकनीकी या सिर्फ descriptive study जैसा समझा जाएगा

मानव validation का उभार और animal model पर आलोचना

• नई technologies के सामने आते ही translational science की स्थिति तेज़ी से बदली, और high-impact papers में human specimen validation लगभग अनिवार्य शर्त जैसा बन गया
• first-in-human studies किसी field की अग्रिम पंक्ति में तेज़ी से पहुंचने का शक्तिशाली तरीका बन गईं
• “biomarker” और “biobank” research grant applications में महत्व जताने वाले key words बन गए
• NIH review में “mouse, X disease का अनिश्चित मॉडल है” कहना proposal को कमज़ोर करने वाली आम आलोचना बन गया
• जैसे पहले translational work के खिलाफ नकारात्मक rhetoric असहज करती थी, वैसे ही बाद में animal research के खिलाफ नई नकारात्मक rhetoric उभर आई

JAK1 मरीज़ों के अवलोकन से संयोग से बने चूहों तक

• लैब mouse research और human translational exploration दोनों को साथ लेकर चलती रही
• 2017 में sensory neurons के JAK1 को खुजली का एक महत्वपूर्ण mediator साबित करने के बाद Stuart Turvey ने मरीज़ों में मिली पहली germline JAK1 gain-of-function(GoF) mutation की जानकारी दी
• JAK1 immune cells के भीतर कई cytokine signals के लिए एक प्रमुख pathway की तरह काम करता है
• उन मरीज़ों में multi-organ inflammatory pathology दिखी, जिसमें severe AD, asthma, और food allergy जैसी स्थितियां शामिल थीं
• JAK1 GoF mutation वाले बच्चों में high-dose steroid से भी खुजली नहीं घटी, लेकिन JAK1/JAK2 को inhibit करने वाला oral ruxolitinib देने के बाद पहली बार खुजली कम हुई
• मरीज़ों के इस अवलोकन ने mouse results के साथ मिलकर दिखाया कि JAK1 मरीज़ों के nervous system में खुजली का एक अहम driver हो सकता है

बिना परिकल्पना का मॉडल और मेल न खाने वाला phenotype

• मरीज़ों में मिली ठीक वही JAK1 mutation conditionally express करने वाले चूहे बनाने का फैसला हुआ, लेकिन कोई स्पष्ट hypothesis नहीं थी
• मूल योजना human JAK1 GoF mutation को सिर्फ sensory nerves में डालने की थी, लेकिन एक गलतफहमी के कारण मरीज़ों की तरह germline तरीके से mutation व्यक्त करने वाले चूहे बन गए
• इन चूहों में मरीज़ों की तरह अपने-आप AD-जैसी skin inflammation दिखी, लेकिन बच्चों के उलट asthma विकसित नहीं हुआ
• लैब इस निष्कर्ष पर पहुंची कि “मनुष्य, चूहे की बीमारी के अनिश्चित मॉडल हैं”
• गलत बने चूहे, अस्पष्ट hypothesis, और मेल न खाने वाले phenotype की वजह से project छोड़ देने के कई कारण थे, लेकिन इसी उलझन के बीच एक नया lung neuroimmune mechanism सामने आया

पर्यावरणीय allergen ने gene-environment interaction को उजागर किया

• चूहों में asthma-like disease दिखाने के लिए allergen exposure ज़रूरी था
• lab mice और humans के बीच एक अहम अंतर यह माना गया कि lab mice लगभग environmental allergens के संपर्क में नहीं आते
• asthma-संबंधित allergen Alternaria alternata से challenge करने पर, JAK1 GoF mice में allergic lung inflammation के प्रति संवेदनशीलता बढ़ गई
• यह परिणाम उस classical scenario से मेल खाता था जिसमें gene और environment मिलकर clinical phenotype बनाते हैं
• यहीं रुकने के बजाय, और गहराई में जाने पर JAK1 की cell-type-specific functions सामने आईं

फेफड़ों के sensory neurons में JAK1 की उलटी भूमिका

• immunology की एक केंद्रीय मान्यता यह है कि cytokines को lung जैसे epithelial या stromal tissue पर प्रभाव डालने के लिए अक्सर downstream JAK signaling पर निर्भर रहना पड़ता है
• germline JAK1 GoF mice में सभी cells में JAK1 signaling बढ़ी हुई थी, इसलिए यह सवाल उठा कि क्या immune cells में बढ़ी हुई JAK1 signaling वास्तव में ज़रूरी है
• इसे जांचने के लिए ऐसे bone marrow chimeric mice बनाए गए जिनमें epithelial·stromal cells में JAK1 GoF mutation था, जबकि immune cells में wild-type variant था
• परिणाम उम्मीद के उलट निकले
  • immune cells recruit नहीं हुए
  • lung में JAK1 activation ने उलटे immune-cell recruitment को दबा दिया
• लगभग एक साल तक इन results की व्याख्या को लेकर भ्रम रहने के बाद निष्कर्ष निकला कि JAK1 activation immune cells में pro-inflammatory है, लेकिन lung को innervate करने वाले sensory neurons में anti-inflammatory program देता है
• JAK1 nervous system के भीतर immune balance बनाए रखने का एक बिल्कुल अलग काम भी करता है

जब field और definitions शोध की दिशा सीमित कर दें

• यह शोध-पथ bench to bedside नहीं था; यह human observation से शुरू होकर, बिना prior data के अनजाने में mouse disease model बनाने और फिर mechanism खोजने की प्रक्रिया थी
• शुरुआत में यह तक साफ़ नहीं था कि innovation या impact क्या होगा, या परिणाम किस organ में दिखाई देंगे
• शोध मौजूदा grant scope से बहुत आगे निकल गया, और आम तौर पर translational research proposal में जिससे बचने को कहा जाता है, उसका लगभग उलटा था
• basic vs. translational researcher, hypothesis-driven vs. exploratory, immunologist vs. neuroscientist, allergist vs. dermatologist, itch vs. inborn error of immunity जैसी श्रेणियों को स्थिर न मानने का रवैया ही interdisciplinary discovery को संभव बनाता है
• discipline, field, और model उपयोगी conceptual frameworks हैं, लेकिन अगर वे बड़े स्तर पर सोचने की क्षमता को रोकें, तो उन्हें लगातार नज़रअंदाज़ किया जाना चाहिए

[GN⁺]

Hacker News टिप्पणियाँ

• सोच रहा हूँ कि क्या paywall के बिना पूरा लेख देखने के लिए कोई लिंक है

  • पक्का नहीं कि सीधे सही page link देना allowed है या नहीं, इसलिए सीधे नहीं दे रहा, लेकिन इस Reddit पोस्ट पर जा सकते हैं: https://www.reddit.com/r/scihub/comments/1g89i9z/best_altern...
    ऊपर वाले comment के लिंक पर क्लिक करने के बाद DOI code 10.1016/j.cell.2024.08.006 से paper खोज सकते हैं
  • थोड़ा हैरानी की बात है कि आसानी से उपलब्ध full text न होने के बावजूद इसे इतने upvotes मिले

• tissue engineering का बड़े पैमाने पर पहला, और शायद एकमात्र, सच में उपयोगी इस्तेमाल transplanted organs उगाने या lab-grown meat जैसे चमकदार क्षेत्रों में नहीं, बल्कि drug toxicity screening के लिए liver slices को mass scale पर उगाने में हो सकता है
  animal rights का मुद्दा पूरी तरह अलग रख दें, तब भी हम यह जानते हुए कि toxicology model के रूप में वे बस किसी तरह काम चलाऊ हैं, चूहों को मारने में बहुत समय और पैसा बर्बाद कर रहे हैं
  अगर labs को continuous-flow तरीके से liver slice culture vats से भरा जा सके, तो results जल्दी मिलेंगे, समय और लागत दोनों बहुत घटेंगे, और नतीजे कहीं ज़्यादा accurate होंगे

  • सुनने में ऐसा लगता है कि इस पर काम होना चाहिए। सोच रहा हूँ क्या कोई सच में इस समस्या पर research कर रहा है

• मानव स्वास्थ्य में safety और innovation के बीच संतुलन बनाना सच में कठिन है
  यह FDA की आलोचना कम, और कठिनाई व अवसर दोनों को दिखाने वाला एक तथ्य ज़्यादा है
  कुछ foods जिन्हें इंसान सुरक्षित रूप से खा लेते हैं, उनके मुख्य compounds पर चूहों की प्रतिक्रिया अलग होती है, इसलिए वे चूहों के लिए toxic या हानिकारक हो सकते हैं। आम उदाहरण हैं chocolate का theobromine, coffee का caffeine, और chili peppers का capsaicin

  • वे substances सभी ऐसे insecticidal compounds हैं जिन्हें पौधे predators को ज़हर देने के लिए बनाते हैं। Cocaine और nicotine भी इसी श्रेणी में आते हैं
  • समझ नहीं आता “यह FDA की आलोचना नहीं है” कहने की ज़रूरत क्यों है। कई मायनों में FDA पहले ही यह लड़ाई हार चुका है
    जिन संस्थाओं को वह regulate करना चाहता है, उनके मुकाबले वह बहुत छोटा है और उसके पास कम support है, और federal agencies व private companies के बीच revolving door की समस्या भी अच्छी तरह जानी जाती है। food और drugs दोनों को एक ही agency द्वारा regulate करना जो कभी स्वाभाविक mission लगता था, वह मौजूदा सामाजिक-राजनीतिक माहौल में अब उचित नहीं लगता
  • क्या coffee भी इंसानों के लिए toxic नहीं है?

• premise दिलचस्प है, लेकिन फोन पर मैं सिर्फ abstract पढ़ पा रहा हूँ। यहाँ itch का क्या मतलब है, और क्या इसका कोई और condensed summary है?

  • इसका मतलब खुजली वाली त्वचा है, जैसा dermatitis में होता है
    लेख की मूल बात यह है कि इंसानों जैसी genetic background वाले जिन चूहों में asthma होना चाहिए था, उनमें asthma नहीं हुआ। वजह यह थी कि lab environment इतना साफ था कि वे allergens के संपर्क में नहीं आए थे, और जब allergen दिया गया तो उम्मीद के मुताबिक asthma विकसित हुआ
    इस मामले में इंसान चूहे की बीमारी का unstable model बनते हैं। इंसान बहुत विविध और गंदे environments में रहते हैं, और genotype के अनुसार कुछ phenotype को trigger करने वाली environmental conditions के संपर्क में आ सकते हैं। अगर उस environmental background को समझे बिना lab में सिर्फ genotype को model किया जाए, तो उस genotype में अपेक्षित phenotype दिखाई नहीं दे सकता
  • यह HECT-type E3 ubiquitin ligase Itch भी हो सकता है: https://en.wikipedia.org/wiki/ITCH

• अगर पूरा लेख पढ़ने को मिले तो यह काफ़ी रोचक है। इसमें biomedical research करने के बारे में कई दिलचस्प और समझदार बातें हैं, और title देखकर जिसकी उम्मीद नहीं होती, ऐसी एक पंक्ति खास तौर पर ध्यान खींचती है
  वह पंक्ति है: “NIH study section में grant application को खराब करने का एक आम तरीका है यह propose करना कि ‘चूहे X disease के reliable model नहीं हैं’।” सच तो यह है कि जो वैज्ञानिक बड़े आत्मविश्वास से कहते हैं कि X या Y के लिए चूहे अच्छे model नहीं हैं, उनमें से ज़्यादातर इस जटिल विषय पर फैसला देने लायक mouse genetics और biology को पर्याप्त गहराई से नहीं जानते
  mouse biomedical research का बड़ा हिस्सा, शायद 90% से भी ज़्यादा, अपने फायदे और नुकसान दोनों के कारण C57BL/6, या संक्षेप में B6, नाम की एक पूरी तरह inbred mouse strain पर किया जाता है। लगभग सभी knockout और transgenic mice, B6 variants हैं, और सबसे पहले sequence की गई strain भी यही थी। इसका फायदा genetic uniformity है, और नुकसान भी genetic uniformity ही है
  जैसा Kim कहते हैं, जब कोई कहता है “चूहे X disease के reliable model नहीं हैं”, तो उसका मतलब आम तौर पर यह होता है कि disease का कोई pattern B6 mice में नहीं दिखता। यह सही हो सकता है, लेकिन दूसरे kinds of mice में वह दिख सकता है, और अक्सर दिखता भी है। पक्का जानने के लिए आपको 5 से 100 अलग-अलग mouse strains का अध्ययन करना होगा, और उनमें से एक या कई में वह disease मिल सकती है जिसे आप खोज रहे हैं। यह इंसानी disease variation से बहुत अलग नहीं है
  Kim के लेख के कुछ हिस्सों से यह भी जुड़ता है कि environment भी मायने रखता है, जो बहुत महत्वपूर्ण और सही निष्कर्ष है, लेकिन बहुत चौंकाने वाला नहीं। researchers ने JAK1 gain-of-function mutation वाले mice बनाए, और skin inflammation तो patients जैसा दिखा, लेकिन asthma नहीं हुआ। लेकिन जब उन्हें asthma-संबंधी allergen Alternaria alternata के संपर्क में लाया गया, तो allergic lung inflammation के प्रति susceptibility बढ़ गई, और अंततः वही क्लासिक तस्वीर सामने आई कि gene और environment मिलकर clinical phenotype बनाते हैं

• उल्टा भी हो सकता है, यानी चूहे भी मानव रोगों के unstable model हो सकते हैं https://www.youtube.com/watch?v=hKTV2R6TT0Y [वीडियो][31 मिनट]

  • यह दिलचस्प है कि Weinstein और Ciszek की इस मुद्दे में व्यापक रूप से जानी-पहचानी और स्वीकार की गई भागीदारी है, लेकिन दूसरी जगहों पर उनका लगभग ज़िक्र नहीं होता
    Weinstein की expanded hypothesis इस paper से कहीं ज़्यादा रोचक और convincing है

• अधिक नज़दीकी model के रूप में macaque monkeys का इस्तेमाल किया जा सकता है, लेकिन जाने क्यों लोग इसका विरोध करते हैं

  • और भी नज़दीकी model के रूप में दूसरे इंसानों का इस्तेमाल किया जा सकता है, लेकिन जाने क्यों लोग उसका भी विरोध करते हैं
  • सोच रहा हूँ कि क्या किसी के पास इसका कारण है