SARS-CoV-2 की चिंताजनक variants को शक्तिशाली रूप से neutralize करने वाली bispecific antibody

 (science.org)
1 पॉइंट द्वारा GN⁺ 2025-03-11 | 1 टिप्पणियां | WhatsApp पर शेयर करें
  • 5 मार्च 2025 की Science Translational Medicine स्टडी ने SARS-CoV-2 spike के NTD और RBD को एक साथ target करके ऐसी antibody strategy का मूल्यांकन किया जो variant escape को सहन कर सके
  • महामारी की शुरुआत में monoclonal antibody therapy उपयोगी थी, लेकिन चिंताजनक variants ने मुख्य रूप से RBD mutations के जरिए antibody binding से बचना शुरू किया, जिससे इसकी प्रभावशीलता घट गई
  • COVID-19 से उबर चुके व्यक्ति से प्राप्त antibody C1596 ने कई चिंताजनक variants से व्यापक binding दिखाई और NTD site i antigenic supersite के बाहर एक अलग epitope को पहचाना
  • C1596-आधारित bispecific antibodies CoV2-biRN5 और CoV2-biRN7 ने XBB.1.5, BA.2.86, JN.1 सहित परीक्षण किए गए सभी Omicron variants में मजबूत in vitro neutralization activity बनाए रखी
  • K18-hACE2 mice में CoV2-biRN5 की prophylactic dosing ने SARS-CoV-2 XBB.1.5 challenge के बाद फेफड़ों में viral load कम किया, जिससे NTD-RBD dual-target antibody design की संभावनाओं को समर्थन मिला

RBD escape को निशाना बनाने वाली antibody design

  • अध्ययन का मुख्य प्रश्न यह था कि क्या next-generation antibody approach जो केवल RBD पर निर्भर नहीं है, SARS-CoV-2 चिंताजनक variants की antibody evasion को बेहतर ढंग से सहन कर सकती है
  • Rubio और सहकर्मियों ने COVID-19 से उबर चुके व्यक्ति से पहले अलग की गई NTD-specific monoclonal antibodies और RBD-specific monoclonal antibodies की नई चिंताजनक variants के खिलाफ activity को characterize किया
  • NTD-specific antibody C1596 ने चिंताजनक variants के खिलाफ सबसे व्यापक binding दिखाई, और इसके आधार पर NTD और RBD दोनों specificities वाली bispecific antibody series CoV2-biRNs डिज़ाइन की गई
  • CoV2-biRN5 और CoV2-biRN7 ने परीक्षण किए गए सभी Omicron variants में मजबूत in vitro neutralization activity बनाए रखी, और parent antibody monotherapy या cocktail की तुलना में अधिक efficacy दिखाई
  • CoV2-biRN5 ने mice prophylactic dosing experiment में XBB.1.5 challenge के बाद फेफड़ों में viral load घटाया, जिससे animal model में भी इस candidate approach की संभावनाएं दिखीं

variant escape और validation का दायरा

  • महामारी की शुरुआत में monoclonal antibody therapy महत्वपूर्ण थी, लेकिन चिंताजनक variants के उभरने के बाद इसकी उपयोगिता कम हो गई
  • चिंताजनक variants की antibody evasion मुख्य रूप से spike protein की RBD mutations के माध्यम से हुई, जिससे single-target RBD strategy की सीमाएं स्पष्ट हुईं
  • C1596, NTD के मौजूदा site i antigenic supersite के बाहर के epitope को पहचानती है, इसलिए इसे RBD-केंद्रित escape का मुकाबला करने वाली design axis के रूप में इस्तेमाल किया गया
  • जिन Omicron variants में in vitro activity बरकरार रहने की पुष्टि हुई, उनमें XBB.1.5, BA.2.86, JN.1 शामिल हैं
  • supplementary materials के रूप में Figs. S1~S11, Tables S1~S4 PDF, Data files S1~S3 ZIP, और MDAR Reproducibility Checklist उपलब्ध कराए गए हैं
  • पेपर community service के रूप में मुफ्त उपलब्ध है, लेकिन पूरा पढ़ने के लिए login या मुफ्त account बनाना आवश्यक है

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1 टिप्पणियां

 
GN⁺ 2025-03-11
Hacker News की राय

  • मुझे याद आता है कि कोरोना antibody test positive को वैध immunity proof के तौर पर मान्यता नहीं दी गई थी
    सोचता हूं कि ऐसे bispecific antibodies का इस्तेमाल vaccine से शरीर द्वारा बनाए जाने वाले spike protein को neutralize करने के लिए भी किया जा सकता है या नहीं। मेरी समझ के मुताबिक target बनने वाली deltoid muscle cells लंबी उम्र वाली cells होती हैं, इसलिए वे अभी अज्ञात अवधि तक spike बना और release कर सकती हैं। कई तरह के specific boosters आए हैं, इसे देखते हुए लगातार immune system stimulation से बचने के लिए neutralizing antibodies लेने की स्थिति की कल्पना भी की जा सकती है

    • यहां अहम बात यह है कि mRNA vaccines के फायदों में से एक यह है कि mRNA cells के अंदर लंबे समय तक नहीं टिकता [1]
      इसलिए cell खुद लंबे समय तक जीवित रहे, तब भी वह लंबे समय तक spike protein नहीं बनाएगी। production instructions टूटकर degrade हो जाती हैं और फिर इस्तेमाल नहीं की जा सकतीं। vaccine का long-term effect थोड़े समय के लिए expressed spike protein के प्रति immune system की memory B cells response से आता है
      [1] https://en.m.wikipedia.org/wiki/Messenger_RNA#Degradation

  • शीर्षक “Bispecific antibodies targeting the N-terminal and receptor binding domains potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern” है
    ध्यान रहे कि antibodies infection से पहले मददगार थीं, लेकिन “infection के बाद therapeutic efficacy सीमित थी।” यानी यह इलाज नहीं है। साथ ही यह study इंसानों पर नहीं, बल्कि mice experiments है, इसलिए यह अभी इस्तेमाल की चीज़ नहीं बल्कि future possibility के ज्यादा करीब है

    • dang, क्या इस thread का title बदला जा सकता है? पूरा title HN के लिए बहुत लंबा है, लेकिन इसे “Bispecific antibodies potently neutralize SARS-CoV-2 variants of concern” तक छोटा किया जा सकता है

  • इसका मतलब क्या है? क्या यह बेहतर vaccine है?

    • Antibodies vaccines नहीं होतीं। antibodies antigen से, यहां virus component से, bind करती हैं ताकि immune system उस antigen से जुड़े target पर हमला कर उसे नष्ट करे
      vaccine आम तौर पर antigen की बड़ी मात्रा inject करती है, जिससे patient किसी खास antigen पर तेजी से response देने वाली specific immunity बना सके। फिर immune system उस antigen के लिए antibodies बनाने वाली B cells विकसित करता है, और शरीर injected चीज़ के खिलाफ antibody factory बन जाता है, लेकिन इसमें समय लगता है। इस study की तरह antibodies inject करने से natural, slow specific immunity generation process को bypass किया जाता है। antibodies lab या दूसरे animals वगैरह में अलग तरीके से बनाई जाती हैं और सीधे inject की जाती हैं। इनका इस्तेमाल severe diseases, dangerous toxins, और immunocompromised लोगों में होता है, जहां patient के खुद specific immunity बनाने तक इंतजार करना बहुत धीमा या जोखिम भरा होता है
      मूल रूप से vaccine शरीर को कुछ समय तक मिलते-जुलते infection से लड़ने की क्षमता बनाए रखने में मदद करती है, लेकिन लगभग पूरी effectiveness तक पहुंचने में आम तौर पर कई हफ्ते या उससे ज्यादा लगते हैं और effect बढ़ाने के लिए कभी-कभी कई doses लगानी पड़ती हैं। अगर कोई पहले से infected है या कुछ दिनों में infected होने की आशंका है, तो vaccine इलाज के तौर पर केवल rabies जैसी बहुत धीमी disease में अच्छी तरह काम करती है, जिसे central nervous system तक पहुंचने में करीब 1–2 महीने लगते हैं
      antibody injection ज्यादा करीब है एक one-time treatment के, जिसे तब तक repeat करना पड़ता है जब तक virus या toxin जैसी बुरी चीज़ खत्म न हो जाए। toxins, जैसे spider या snake venom, में इसका commonly इस्तेमाल होता है, और Ebola या tetanus जैसी गंभीर diseases में भी कभी-कभी इस्तेमाल होता है। SARS-CoV-2 में रुचि बहुत ज्यादा रही है, इसलिए अब इसके लिए भी यह try किया जा रहा है। non-immunocompromised patients में कम घातक infection के लिए antibody treatment इस्तेमाल करने से उनके अपने immune system को antibodies बनाने के लिए और समय मिल सकता है, इससे पहले कि symptoms गंभीर हो जाएं
      दोनों approaches में common बात यह है कि आखिर antibodies coronavirus proteins से bind करती हैं। फर्क यह है कि वे antibodies आती कहां से हैं, और क्या शरीर जरूरत पड़ने पर और बना सकता है। vaccine समय के साथ natural immunity की ओर ले जाती है, जबकि antibody treatment को लगातार inject करना पड़ता है
      यह बस बहुत मोटी-मोटी explanation है। immune system बेहद complex है। Wikipedia या molecular biology और immunology की किताबों में इससे कहीं ज्यादा detail मिलेगी
    • बेहतर vaccine की बजाय यह बेहतर Paxlovid के ज्यादा करीब है
    • इसका मतलब नए mutations पैदा होना हो सकता है। chronic infection वाले immunocompromised लोग अगर infection clear नहीं कर पाते, तो ऐसे variants निकल सकते हैं
    • शायद अंततः ऐसा हो सकता है। बशर्ते आगे की R&D अच्छी तरह आगे बढ़े
    • यह उसी क्षेत्र जैसा दिखता है जिसे सत्ता में बैठे लोगों ने uncertain या ineffective कहा था, यानी monoclonal antibodies। इसे conspiracy-theory वाली homeopathy solution जैसा भी treat किया गया, लेकिन कुछ चीजें समय के साथ ही साफ होती हैं

  • सभी variants? लेकिन N-terminal भी mutations से immune नहीं है, और कोई specific antibody उस mutation पर evolutionary selection pressure बना सकती है, जिससे नए variant का तेज emergence हो सकता है
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8647783/ में “N-Terminal” search करें

  • यह दिलचस्प है कि अच्छे journals या top-tier journals में biology papers के लगभग सारे figures हैरतअंगेज़ रूप से शानदार होते हैं। protein diagrams को छोड़कर भी ऐसा लगता है, इसलिए सोचता हूं कि advisors students को graphic design सिखाने में कितनी मेहनत लगाते होंगे

    • अमेरिका के top 3 bioengineering programs में undergraduate researcher और graduate researcher के तौर पर काम कर चुके व्यक्ति के रूप में कहूं तो students figures पर बेहिसाब समय लगाते हैं
      जिस lab में मैंने काम किया, वहां professor ने कहा था कि aesthetically pleasing figure अकेले Nature में publication होने या न होने का फर्क तय कर सकता है। उस paper के collaborator एक प्रसिद्ध professor थे जिनके Nature में कई papers थे, और सुनने में आया कि यह उनके secrets में से एक था

  • हालिया political choices की वजह से भी यह उल्लेखनीय है, क्योंकि यहां इस्तेमाल किए गए mice humanized mice हैं, यानी transgenic individuals
    mouse ACE2 gene की जगह इनके पास human ACE2 gene है, इसलिए ये उस enzyme का human version बनाते हैं जिसे coronavirus cells में entry के लिए इस्तेमाल करता है। यह मेरा exact field नहीं है इसलिए पक्का नहीं कह सकता, लेकिन मुझे याद है कि सुना था सभी corona mouse models के लिए transgenic mice की जरूरत होती है

    • transgenic mouse research में कोई समस्या नहीं है
      कुछ groups ने पिछले हफ्ते अमेरिकी राष्ट्रपति के भाषण में “transgenic” और “trans(sexual|gender)” के बीच confusion बताने की कोशिश की, लेकिन यह गलत था। सच में mice के sex/gender से जुड़े government-funded studies थे [1,2]
      [1] https://www.whitehouse.gov/articles/2025/03/yes-biden-spent-...
      [2] साफ कर दूं, इस study पर मेरी कोई राय नहीं है और मैं इसे waste भी नहीं कह रहा। मैं बस यह point कर रहा हूं कि “Trump ने transgenic को confuse कर दिया lol” वाला पूरा meme factually गलत है, और काफी ironic भी है

  • title में [in mice] tag की जरूरत है

    • [TRL x] tag की भी जरूरत हो सकती है
      अभी online discourse के माहौल में, HN community के लिए यह अच्छा candidate हो सकता है कि वह समय के साथ मिलकर एक common tag set बनाए और refine करे, ताकि post titles में context दिया जा सके। title में नहीं तो ऊपर या pinned comment में रखा जा सकता है। अगर यह HN के बाहर भी फैल सके तो और अच्छा होगा