CRISPR तकनीक ‘दवाओं से निशाना बनाना मुश्किल’ कैंसर सहित कैंसर कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से बारीक टुकड़ों में काटती है
(innovativegenomics.org)- CRISPR-Cas12a2 आधारित यह तरीका म्यूटेंट RNA का पता लगाने के बाद उसी कोशिका के भीतर मौजूद आनुवंशिक पदार्थ को व्यापक रूप से काटता है, जिससे कैंसर कोशिकाओं की मृत्यु होती है
- इसका लक्ष्य tumor suppressor gene mutations हैं, जो लगभग आधे सभी कैंसर में पाए जाते हैं और ovarian cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer जैसे कुछ कठिन-उपचार कैंसर के 70–90% मामलों से जुड़े हैं
- मौजूदा कैंसर दवाएं अक्सर overactive cancer genes को inhibit करती हैं, लेकिन p53 जैसे tumor suppressor proteins के लिए loss-of-function mutations और दवा के जुड़ने लायक “pocket” की कमी के कारण अब तक कोई बाजार में उपलब्ध दवा नहीं है
- इस नए तरीके ने दिखाया कि स्वस्थ कोशिकाओं और कैंसर कोशिकाओं में सिर्फ 1 nucleotide का अंतर होने पर भी, केवल खास म्यूटेंट RNA मौजूद होने पर ही chromatin shredding और cell death होती है
- इस तकनीक में नए mutations के अनुसार guide RNA बदला जा सकता है, इसलिए इसे small-molecule drugs या antibody therapies की तुलना में ज्यादा तेजी से परखा जा सकता है, हालांकि लक्ष्य कोशिकाओं तक इसे कुशलता से पहुंचाना अब भी चुनौती है
कई कैंसरों के पीछे मौजूद एक आम mutation
- tumor suppressor proteins कोशिका स्तर पर कैंसर बनने से रोकने का काम करते हैं, लेकिन इनके ठीक से काम न करने पर कोशिका की सुरक्षा सीमित हो जाती है
- यह नया CRISPR-आधारित तरीका उन कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से नष्ट कर सकता है जिनमें tumor suppressor gene mutations हों, और ऐसे mutations लगभग आधे सभी कैंसर में पाए जाते हैं
- ये mutations ovarian cancer, pancreatic cancer और non-small cell lung cancer सहित कुछ कठिन-उपचार कैंसरों के 70–90% मामलों से जुड़े हैं
- मौजूदा कैंसर उपचार आम तौर पर overactive cancer genes को रोकने वाले inhibitors पर केंद्रित हैं, जबकि tumor suppressor genes में mutation होने पर वे अपना कार्य खो देते हैं और tumor formation को दबा नहीं पाते
- p53 protein को 1980 के दशक के उत्तरार्ध से tumor suppressor के रूप में जाना जाता है, और इस gene में mutations कई प्रकार के कैंसर में अनियंत्रित growth का एक आम कारण हैं
- p53 mutations अक्सर कैंसर पैदा करने वाली श्रृंखला में शुरुआती mutations होते हैं, जो बाद के mutations को बढ़ावा देते हैं, इसलिए इन्हें लंबे समय से कैंसर उपचार के महत्वपूर्ण लक्ष्य के रूप में देखा गया है
- p53 को target करने वाली कोई दवा अभी तक बाजार में नहीं आई है, और tumor suppressor proteins में अक्सर ऐसे drug-binding pockets नहीं होते जिनमें small-molecule drugs चाबी की तरह फिट हो सकें
- यह भी स्पष्ट नहीं है कि म्यूटेंट p53 protein पर दवा असर करने से क्या वह अपनी मूल भूमिका निभाने में फिर मदद कर पाएगा
CRISPR की मूल भूमिका की ओर वापसी
- gene editing का मौजूदा क्षेत्र अक्सर genes को ठीक करने या हटाने पर केंद्रित रहता है, लेकिन यह तरीका असामान्य कोशिकाओं को सटीक और सुरक्षित रूप से नष्ट करने पर केंद्रित है
- प्राकृतिक CRISPR system genes को ठीक करने का औजार नहीं, बल्कि आक्रमणकारी viruses के genetic material को काटकर infection और replication रोकने वाला विनाशक है
- damaged p53 protein को फिर सक्रिय करने की बजाय, शोधकर्ताओं ने specific mutations वाली कोशिकाओं को ढूंढकर CRISPR की काटने की क्षमता से उन्हें चुनिंदा रूप से खत्म करने का तरीका अपनाया
- डिज़ाइन किया गया CRISPR-Cas12a2 system इस तरह बनाया गया है कि वह केवल म्यूटेंट cancer gene वाली कोशिकाओं में बनने वाले specific RNA transcripts को पहचान सके
- bacteria में Cas12a2 वायरस-संक्रमित कोशिका को जानबूझकर मारकर फैलाव रोकने वाली “suicide pill” की तरह काम करता है
- नए डिज़ाइन किए गए version में, कोशिका के भीतर कैंसर संकेत मिलते ही Cas12a2 enzyme सक्रिय हो जाता है और उस कोशिका के भीतर पूरे genetic material को बारीक काटने वाली chromatin shredding शुरू कर देता है
- आनुवंशिक पदार्थ का यह व्यापक विनाश cell death को trigger करता है, जिससे म्यूटेंट कोशिकाएं खत्म हो जाती हैं और स्वस्थ कोशिकाएं प्रभावित नहीं होतीं
- mammalian cell culture में स्वस्थ और कैंसर कोशिकाओं को साथ रखकर किए गए परीक्षणों में, इस system ने केवल specific म्यूटेंट RNA मौजूद होने पर ही chromatin shredding और cell death कराई
- स्वस्थ wild-type version वाली कोशिकाओं को लगभग कोई नुकसान नहीं हुआ, जबकि दोनों cell lines में केवल 1 nucleotide का अंतर था
- chemotherapy या radiotherapy शरीर की विभाजित होती कोशिकाओं को, स्वस्थ कोशिकाओं सहित, मारती हैं, लेकिन यह तकनीक कहीं अधिक सटीक तरीके से काम करती है
अलग-अलग स्थितियों के लिए काटने का औजार
- p53 से जुड़े नतीजे ध्यान खींचते हैं, लेकिन इस तकनीक की बड़ी ताकत यह है कि पारंपरिक CRISPR gene editing की तरह यह programmable है
- कैंसर में नया mutation दिखने पर नया guide RNA आसानी से बनाया जा सकता है, ताकि उस mutation को खोजकर उसका प्रभाव परखा जा सके
- नया guide RNA बनाने की प्रक्रिया small-molecule drugs या antibody therapies बनाने की तुलना में बहुत तेज है
- अगले चरण में इस तरीके की सीमाओं को पार करने के उपाय महत्वपूर्ण होंगे, और अन्य CRISPR therapies की तरह delivery यहां भी मुख्य चुनौती है
- बड़े genome-cutting enzymes को सभी target cells तक कुशलता से पहुंचाना होगा, और कुछ कैंसरों में भविष्य में combination therapy उपयोगी हो सकती है
1 टिप्पणियां
Hacker News की राय
मैं सोच रहा हूँ कि क्या कोई ऐसी वेबसाइट है जहाँ हम एक नज़र में देख सकें कि कौन-से कैंसर और म्यूटेशन ऐसे हैं जिन्हें हमने व्यावहारिक रूप से हल कर लिया है, जिनके प्रभाव को दबाने वाली दवाएँ मौजूद हैं, जिनके लिए experimental drugs हैं, या जो अब भी इलाज़ से बाहर हैं।
अगर पिछले 10 वर्षों की प्रगति को ग्राफ़ में देखा जाए तो वह अद्भुत लगेगा।
इससे भी अधिक आश्चर्य की बात यह है कि किसी जैविक समस्या के सामने आने के बाद अगले समाधान-चरण तक पहुँचने का समय हज़ारों वर्षों से घटकर दशकों में, और जल्द ही शायद कुछ वर्षों में सिमट रहा है। “AI” भी है, लेकिन आज के बेहतरीन शोधकर्ता विकास की रफ़्तार को उन स्तरों तक ले जा रहे हैं जिसकी कुछ साल पहले कल्पना करना भी कठिन था।
लगभग 20 साल पुरानी एक बड़ी सफलता testicular cancer है। Lance Armstrong की तरह पूरे शरीर में ट्यूमर फैल चुके metastatic testicular cancer के मामले भी कभी-कभी ठीक किए जा सकते हैं। इसमें platinum-based chemotherapy का उपयोग होता है, लेकिन यह testicular cancer पर इतनी अच्छी तरह क्यों काम करती है और दूसरे कैंसरों पर क्यों नहीं, यह अभी अच्छी तरह समझ में नहीं आया है।
बाल्यावस्था leukemia भी कुछ ऐसा ही है। कई chemotherapy को मिलाकर cure rate काफ़ी बढ़ाया गया है, और 1990 के दशक में childhood leukemia की mortality 90% थी, जबकि अब यह लगभग 10% है।
इसके अलावा, पिछले कई दशकों की अधिकतर प्रगति early detection/surgery या smoking cessation जैसी prevention से आई है।
फिर भी उम्मीद है। जब कैंसर का molecular level पर अध्ययन शुरू हुआ, तो सबसे पहले जो बातें सामने आईं उनमें से एक यह थी कि कई कैंसरों में Ras नाम का gene बार-बार mutate होता है। Ras-targeted drug design बहुत कठिन था, लेकिन अंततः daraxonrasib आया, और 1–2 हफ़्ते पहले pancreatic cancer के phase 3 human trial के नतीजे आए, जिनमें इसने standard treatment chemotherapy को काफ़ी पीछे छोड़ दिया। हालाँकि इसका मतलब बस इतना है कि जो मरीज़ 1–2 महीनों में मर जाते, वे 5–6 महीने बाद भी जीवित थे।
पूर्व सीनेटर Ben Sasse को पिछले साल दिसंबर में metastatic pancreatic cancer का निदान हुआ था, और ऐतिहासिक रूप से इसका 5-year survival rate लगभग 5% है। वह daraxonrasib ले रहे हैं, इसलिए नतीजे देखने लायक होंगे।
आख़िरकार इंसान काफ़ी कल्पनाशील और सक्षम हैं।
https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene
सबसे सरल रूप में, कोई विशेष gene और कोई विशेष disturbance कैंसर के “प्रकार” को परिभाषित करते हैं।
आम तौर पर अतिरिक्त genetic abnormalities भी होती हैं, जो उस cancer type के स्वभाव में और बारीकियाँ जोड़ती हैं।
ट्यूमर किसी ऐसे cell type से शुरू होता है जिसके पास एक विशेष differentiation state और developmental potential होता है, इसलिए संभावित cancer types की रेंज और बढ़ जाती है।
कैंसर का immunophenotype भी कैंसर और शरीर के संबंध को परिभाषित करता है।
शरीर की कोशिकाएँ कार्यात्मक रूप से मरने और उनकी जगह नई कोशिकाओं के आने के लिए व्यवस्थित होती हैं, इसलिए यदि आप किसी खास cell या cell group को बचाने की कोशिश करते हैं, तो आप tissue maintenance के बड़े सिद्धांतों के ख़िलाफ़ जाते हैं।
जब तक बात विशेष रूप से long-lived cells की न हो, tumor cells को नष्ट करना और अगली कोशिकाओं को उनकी जगह लेने देना बेहतर है।
अब भी बहुआयामी रणनीतियाँ विकसित की जा रही हैं, जिनका लक्ष्य tumor की genetic characteristics को suppress करना और immunophenotype को target करके उसे नष्ट करना है।
https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunology
जैसे rocket launch की समस्याओं को हल करने के लिए सैकड़ों approaches चाहिए होती हैं, वैसे ही कैंसर में भी है। इसी वजह से 19वीं सदी में यह पता लगाना कि microorganisms और viruses बीमारियों के कारण हैं, कोई मामूली बात नहीं थी। अब हम यह भी जानते हैं कि कुछ विशेष infectious diseases कैंसर की शुरुआत तक ले जा सकती हैं। यह निश्चित रूप से कठिन समस्याओं का एक समूह है।
जोड़कर कहूँ तो, 1990 के दशक के उत्तरार्ध और 2000 के शुरुआती वर्षों में उद्योग जगत की ओर से कैंसर के कारण को “intrinsic genetic defects” के रूप में प्रचारित करने की एक संगठित कोशिश थी, लेकिन वास्तविकता में industrial carcinogen exposure त्वचा के कैंसर, digestive tract cancers आदि कई तरह के कैंसरों से गहराई से जुड़ा हुआ है। यह regulation से बचने के लिए बेहद भ्रामक और बेईमान रवैया था।
ट्यूमर-विशिष्ट म्यूटेशन को CRISPR/Cas से डिटेक्ट करने के बाद सेल को मारने का विचार, जो ज़रूरी नहीं कि कैंसर-कारक म्यूटेशन ही हों, अपने आप में नया नहीं है [0, 1, 2]. लेकिन पहले के अध्ययनों में Cas9 का इस्तेमाल करके केवल target site के DNA को नुकसान पहुँचाया जाता था, जबकि इस बार Cas12a2 का उपयोग किया गया है. Cas12a2 target sequence को पहचानकर सक्रिय हो जाने पर सेल के भीतर के chromatin को बुरी तरह चिथड़े-चिथड़े कर देता है, इसलिए यह कहीं अधिक विनाशकारी है
दूसरी कैंसर थेरेपी की तरह, ट्यूमर में resistance विकसित होने की संभावना बहुत अधिक है. अनुमान लगाएँ तो, संभव है कि यह cell surface में बदलाव करके LNP uptake को रोके, या endosome/lysosome pathway में बदलाव करके mRNA payload को protein में translate होने से पहले degrade करवा दे, और इस तरह CRISPR/Cas mRNA तथा संबंधित guide sequence पहुँचाने वाले lipid nanoparticles को अस्वीकार करने का तरीका खोज ले
[0] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575452/
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-018-30205-2
[2] https://www.nature.com/articles/s41467-020-18875-x
evolution चुनौती के जवाब पैदा करने के बारे में नहीं, बल्कि differential success के बारे में है
resistance देने वाले गुणों वाली ट्यूमर सेलें उन्हें ऐसे ढोती हैं जैसे कोई ऐसा बोझ जिसे वे इस्तेमाल नहीं कर रहीं, जबकि जिन सेल्स में ऐसे गुण नहीं हैं वे उस बोझ के बिना जीवित रहती हैं
इस मामले में selection factor तब काम करता है जब payload वाले LNP “non-resistant” ट्यूमर सेल्स को नष्ट कर देते हैं और “resistant” सेल्स को छोड़ देते हैं
resistance चुनौती की प्रतिक्रिया में नया पैदा नहीं होता, बल्कि पहले से मौजूद होता है और दवा दिए जाने पर survival संभव बनाता है
मैंने सुना है कि बैक्टीरिया में drug resistance growth rate कम होने या virulence घटने से जुड़ी हो सकती है. कैंसर में भी ऐसा ही कुछ हो सकता है. अगर कोई दवा आक्रामक कैंसर को प्रभावी रूप से धीमी वृद्धि वाले कैंसर में बदल सके, तो वह बुरी बात नहीं होगी
अगर Nature पेपर तक पहुँच नहीं है, तो एक महीने पहले डाला गया preprint उपलब्ध है: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723607v1
Nature - https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7
मुझे एक आनुवंशिक बीमारी है जो संभवतः 70s में मेरी जान ले सकती है, और मैं सच में उम्मीद करता हूँ कि उससे पहले CRISPR उस बीमारी तक पहुँच जाए
CRISPR को popular science के ज़रिए एक marketing engine मिला हुआ बेहद बढ़ा-चढ़ाकर पेश किया गया approach है। FDA-स्वीकृत CRISPR therapy 1 है, जबकि AAV की 7 हैं, और lentivirus की भी 7 हैं
सभी approved viral vector therapies को मिलाएँ तो 19 होती हैं, जबकि CRISPR 1 है
लैब में CRISPR के ideas बस mainstream media में घुसने के लिए आसान material हैं, और मुझे लगता है कि असली भविष्य viral vector delivery का है। क्यों, यह नहीं पता, लेकिन बस वही उसी news cycle पर सवार नहीं हो पाया
यह paper Cas12a2 पर है। इसका mechanism अलग है, और इसकी खोज की शुरुआत हैरानी की बात है कि agriculture से हुई थी। यह cells को reprogram करने की कोशिश नहीं करता। यह guide protein का इस्तेमाल करके किसी खास mutation को बहुत सटीकता से ढूंढता है, और activate होने पर पूरी cell को नष्ट कर देता है
जिन refractory diseases में known driver mutation profile दिखती है, उनके लिए Cas12a2 के implications बहुत बड़े हैं
disclosure के तौर पर कहूँ तो, मेरी अपनी refractory disease के लिए Cas12a2-आधारित नए research को मैंने सीधे fund किया है। मैंने अपनी आँखों से इस technology के जरिए अपनी disease को in vitro “treat” होते देखा है, और मेरी wild-type cells पूरी तरह सुरक्षित रहीं। जिन researchers को मैंने support किया, उनमें से कुछ इस linked paper के co-author हैं। मैं इस field का expert नहीं हूँ, software engineer हूँ, लेकिन सवालों के जवाब दे सकता हूँ
दसियों हज़ार papers ने इसका सफल उपयोग करके महत्वपूर्ण scientific progress हासिल की है, और CRISPR-Cas methods अब लगभग पूरी biology में रोज़मर्रा के औज़ार बन चुके हैं
यह कुछ वैसा है जैसे PCR-आधारित infectious disease diagnostics की सीमाएँ देखकर PCR को “overhyped” कहना
यह तुलना अपने आप में थोड़ी category error है। एक DNA editing technology है, और दूसरी चीज़ें delivery platforms हैं। CRISPR के बारे में जो hype था, वह ज़्यादातर इस बात को लेकर था कि यह कितना revolutionary हो सकता है; मुझे याद नहीं कि वह stack की किसी दूसरी layer की specific technologies के timeline comparison के बारे में था
आम जनता आम तौर पर basic genetics को अच्छी तरह नहीं समझती, और मुझे लगता है कि इसका बड़ा कारण यह है कि high school science curriculum इसे पर्याप्त रूप से cover नहीं करता। Mendelian genetics पर बहुत ज़्यादा समय लगाया जाता है, जबकि core principles ठीक से नहीं पढ़ाए जाते
क्योंकि शरीर की हर cell के पास DNA की copy होती है, इसलिए somatic DNA को किसी अर्थपूर्ण, व्यापक स्तर पर “edit” करना लगभग असंभव और मूर्खतापूर्ण कोशिश है। जिन चीज़ों से असर की उम्मीद की जा सकती है, वे हैं germline DNA, stem cell DNA को edit करना, या mRNA expression को regulate करना (जैसे retinoids। चेहरे पर retinol/adapalene cream लगाना भी “gene therapy” है), या translation machinery के उपयोग के लिए बाहरी mRNA डालना (जैसे mRNA vaccines)
इस बार सच में उम्मीद है कि यह सफल हो। लगभग ठीक 10 साल पहले भी मैं ऐसी ही प्रस्तावित cancer therapy में से एक को लेकर उत्साहित था और lunch के समय सहकर्मियों को बताना चाहता था, लेकिन मुझ पर यह कहकर हँसी उड़ाई गई कि मैं इस पर विश्वास करता हूँ
पिछले 10~20 सालों में foundational technology level पर यक़ीन करना मुश्किल हो ऐसा progress हुआ है, लेकिन कोई भी individual technology अपने दम पर explosive development शुरू कराने के लिए काफ़ी नहीं थी, इसलिए अभी तक बदलाव नहीं आया और ज़्यादातर लोगों को उससे बहुत असर महसूस नहीं हुआ। अब मुझे लगता है कि कई technologies आख़िरकार इतनी सस्ती, तेज़ और अच्छी हो गई हैं कि उसके संकेत दिखने लगे हैं
यह किसी एक miracle drug की कहानी नहीं है जो धीरे-धीरे फीकी पड़ जाए। यह उन tools की पूरी एक श्रृंखला है जो शुरुआती therapeutic applications के लिए mature हो रही हैं
यह देखना दिलचस्प है कि cancer treatment व्यापक destruction, यानी chemotherapy/radiation, से धीरे-धीरे malignant cells की precise identification की ओर बढ़ रहा है। अब सवाल शायद “क्या हम cancer cells को मार सकते हैं?” से ज़्यादा “क्या हम केवल cancer cells की भरोसेमंद पहचान कर सकते हैं और उन सब तक पहुँच सकते हैं?” जैसा हो गया है। यह paper भी उसी दिशा में एक और कदम लगता है
जो बदल रहा है, वह चुनौती का प्रकार नहीं बल्कि tools की precision है। और यह भी अभी देखना बाकी है कि क्या इससे सच में precision हासिल होती है और साथ ही patient life भी बेहतर होती है
नई cancer-killing drugs की स्थिति और approval bottlenecks के बारे में https://www.writingruxandrabio.com/archive पर ऊपर के कुछ posts भी देखने लायक हैं
AI और cancer treatment पर लेख यह है: https://www.writingruxandrabio.com/p/a-response-to-dario-amo...
मेरी लंबे समय की partner को सबसे aggressive cancers में से एक था, और कोई targeted therapy उपलब्ध नहीं थी। उसे मौजूदा दवाओं के experimental combination treatment पर रखा गया, और side effects में से कुछ ये थे
drug infusion के दौरान दिल रुक जाना। 18 महीने के treatment period में यह कई बार हुआ
disseminated fungal infection
gastrointestinal tract में छेद हो जाना और sepsis होना
यह तो बस भयानक effects का एक हिस्सा है
और यह सब “good response” माना गया। दूसरे patients तो drug combination की वजह से मर गए
cancer treatment की दुनिया में धीरे चलना ऐसा दिखता है
मैंने खुद देखा है कि first-cohort clinical trial का एक patient infusion के तुरंत बाद हड़बड़ी में hospital ले जाया गया। वह drug आगे नहीं बढ़ी। मौजूदा clinical trial process को लोगों की जान जोखिम में डाले बिना इससे तेज़ नहीं किया जा सकता
लेख में ज़्यादा विस्तार नहीं है, लेकिन “दूसरे CRISPR उपचारों की तरह डिलीवरी ही मुख्य चुनौती है, और बड़े genomic cutting enzymes को सभी target cells तक प्रभावी ढंग से पहुँचाना होगा” इस हिस्से को देखकर लगता है कि यह अभी in vitro चरण में है
इसे वास्तविक मानव उपचार में इस्तेमाल होने में शायद कुछ साल से लेकर कई दशक लग सकते हैं। फिर भी यह अच्छी खबर है