दो प्रोटीनों को जोड़कर कैंसर कोशिकाओं की आत्म-विनाश प्रक्रिया को प्रेरित करने वाला अणु

• Stanford Medicine के शोधकर्ताओं ने प्राकृतिक apoptosis, जो हर दिन लगभग 60 अरब कोशिकाओं को हटाता है, को कैंसर कोशिकाओं में फिर से सक्रिय कर ट्यूमर को स्वयं नष्ट होने के लिए प्रेरित करने वाला एक तरीका विकसित किया है
• इसका मुख्य विचार सामान्यतः साथ काम न करने वाले BCL6 और CDK9 को कृत्रिम रूप से जोड़ना है, ताकि BCL6 द्वारा बंद किए गए apoptosis genes फिर से चालू हो सकें
• प्रयोगशाला में diffuse large B-cell lymphoma कोशिकाओं पर इसने उच्च प्रभावशीलता दिखाई, और 859 प्रकार की कैंसर कोशिकाओं की टेस्टिंग में इसने केवल उसी lymphoma कोशिकाओं को मारा
• स्वस्थ चूहों में स्पष्ट toxic side effects नहीं दिखे, लेकिन BCL6 पर निर्भर कुछ स्वस्थ B कोशिकाएँ भी हट गईं, और lymphoma वाले चूहों में इसके anti-cancer प्रभाव का अभी मूल्यांकन किया जा रहा है
• चूँकि BCL6 13 apoptosis-promoting genes पर काम करता है, यह एक साथ कई death signals दे सकता है, लेकिन therapeutic resistance से बचने की इसकी क्षमता अभी सत्यापित नहीं हुई है

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कैंसर कोशिकाओं की survival dependency को death signal में बदलने वाला दृष्टिकोण

• Stanford Medicine के शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं की प्राकृतिक elimination process, apoptosis, को कैंसर उपचार में इस्तेमाल करने के लिए एक molecular strategy विकसित की है
  • मानव शरीर हर दिन apoptosis और replacement process के जरिए लगभग 60 अरब कोशिकाएँ हटाता है
  • ये कोशिकाएँ मुख्यतः blood cells और intestinal cells होती हैं और नई कोशिकाओं से बदल दी जाती हैं
• यह नया compound 4 अक्टूबर को Science में प्रकाशित paper में प्रस्तुत किया गया
• मौजूदा chemotherapy और radiation treatment अक्सर कैंसर कोशिकाओं के साथ कई स्वस्थ कोशिकाओं को भी मार देते हैं
• यह तरीका कोशिकाओं की selective self-destruction क्षमता का उपयोग करने के लिए आम तौर पर असंबंधित दो प्रोटीनों को जोड़ने वाला एक molecular glue इस्तेमाल करता है

BCL6 और CDK9 को जोड़कर lymphoma कोशिकाओं को मारने का सिद्धांत

• target proteins में से एक BCL6 है, जिसमें mutation होने पर रक्त कैंसर diffuse large B-cell lymphoma हो सकता है
  • BCL6 को cancer-promoting protein, यानी oncogene, भी कहा जाता है
  • lymphoma में mutant BCL6 apoptosis-promoting genes के पास DNA पर जाकर उन genes को बंद रखता है
  • यह क्रिया कैंसर कोशिकाओं को न मरने की क्षमता बनाए रखने में मदद करती है
• शोधकर्ताओं द्वारा विकसित अणु BCL6 को CDK9 नामक प्रोटीन से जोड़ता है
  • CDK9 gene activation को catalyze करने वाले enzyme की तरह काम करता है
  • जुड़ा हुआ CDK9 उन apoptosis genes के set को चालू करता है जिन्हें BCL6 सामान्यतः बंद रखता है
• कई targeted therapies कैंसर कोशिकाओं में सक्रिय signals को बंद करने पर ध्यान देती हैं, लेकिन यह तरीका कैंसर कोशिकाओं की survival dependency का उपयोग करके apoptosis signal को चालू करता है
  • मौजूदा approaches अक्सर cancer-specific drivers को inhibit करती हैं
  • यह तरीका उस driver को कैंसर कोशिकाओं को मारने वाले signal में बदलने पर केंद्रित है

प्रयोगात्मक परिणाम और specificity

• प्रयोगशाला परीक्षणों में इस अणु ने diffuse large B-cell lymphoma कोशिकाओं को उच्च प्रभावशीलता के साथ मारा
  • स्वस्थ चूहों में कोई स्पष्ट toxic side effects नहीं देखे गए
  • हालांकि, BCL6 पर निर्भर कुछ प्रकार की स्वस्थ B कोशिकाएँ भी हट गईं
  • शोधकर्ता अभी diffuse large B-cell lymphoma वाले चूहों में जीवित प्राणियों के भीतर कैंसर कोशिकाओं को हटाने की इसकी क्षमता का मूल्यांकन कर रहे हैं
• यह तकनीक कोशिकाओं के भीतर प्राकृतिक रूप से मौजूद BCL6 और CDK9 पर निर्भर करती है, इसलिए यह lymphoma कोशिकाओं के लिए बहुत specific दिखती है
  • BCL6 protein केवल इस प्रकार की lymphoma कोशिकाओं और कुछ विशेष प्रकार की B कोशिकाओं में पाया जाता है
  • 859 प्रकार की कैंसर कोशिकाओं पर किए गए प्रयोगशाला परीक्षण में इस chimeric compound ने केवल diffuse large B-cell lymphoma कोशिकाओं को मारा

resistance की संभावना और अगले कदम

• BCL6 सामान्यतः 13 apoptosis-promoting genes पर काम करता है
  • यदि कई apoptosis signals एक साथ दिए जाएँ, तो कैंसर resistance विकसित करने से पहले जीवित न रह पाए, ऐसी संभावना है
  • इस संभावना की अभी जाँच की जानी बाकी है
  • कैंसर एक ही कमजोरी को निशाना बनाने वाले उपचारों के प्रति जल्दी अनुकूलित हो सकता है, और कुछ उपचार कैंसर कोशिकाओं को पूरी तरह मारने के बजाय सिर्फ उनकी वृद्धि रोक सकते हैं
• Gerald Crabtree और Nathanael Gray Stanford Cancer Institute से जुड़े हैं और इस अणु तथा पहले विकसित किए गए समान अणु की आगे जाँच करने वाली biotech startup Shenandoah Therapeutics के सह-संस्थापक हैं
  • लक्ष्य clinical trials शुरू करने का समर्थन करने के लिए पर्याप्त preclinical data जुटाना है
  • शोधकर्ता अन्य cancer-driving proteins, जिनमें कई कैंसरों को प्रेरित करने वाला oncogene Ras भी शामिल है, को निशाना बनाने वाले समान अणु भी बनाने की योजना रखते हैं