2023 का Nobel Prize in Physiology or Medicine Katalin Karikó और Drew Weissman को दिया गया
(nobelprize.org)- COVID-19 महामारी के दौरान तेज़ vaccine development को संभव बनाने वाली mRNA vaccine संबंधी खोजों के लिए Katalin Karikó और Drew Weissman ने संयुक्त रूप से 2023 का Nobel Prize in Physiology or Medicine जीता
- दोनों के शोध ने mRNA के immune system के साथ interaction करने के तरीके को नए सिरे से समझाया और 2020 की शुरुआत में शुरू हुई महामारी के response की गति को काफी बढ़ाया
- पारंपरिक vaccine production में पूरे virus, protein और vector methods के लिए बड़े पैमाने पर cell culture की जरूरत होती थी, जिससे तेजी से फैलती infectious diseases पर तुरंत response देना मुश्किल था
- 2005 में उन्होंने दिखाया कि base-modified mRNA inflammatory response को लगभग खत्म कर सकता है, और 2008 व 2010 में प्रकाशित किया कि modified mRNA protein production को काफी बढ़ा देता है
- SARS-CoV-2 surface protein को encode करने वाली दो base-modified mRNA vaccines को दिसंबर 2020 में approval मिला, जिससे लगभग 95% protection और दुनिया भर में 13 अरब से अधिक doses का vaccination संभव हुआ
पुरस्कार का फैसला और मुख्य योगदान
- Karolinska Institutet की Nobel Assembly ने 2023 का Nobel Prize in Physiology or Medicine संयुक्त रूप से Katalin Karikó और Drew Weissman को देने का फैसला किया
- पुरस्कार का कारण COVID-19 के खिलाफ प्रभावी mRNA vaccines के development को संभव बनाने वाली nucleoside base modifications की खोज है
- इस खोज ने mRNA और immune system के interaction को लेकर समझ को मूल रूप से बदल दिया, और आधुनिक दौर के बड़े health crisis, यानी महामारी, में अभूतपूर्व vaccine development speed में योगदान दिया
पारंपरिक vaccine technology की speed limitations
- Vaccines किसी खास pathogen के खिलाफ immune response पैदा करती हैं, ताकि बाद में exposure होने पर शरीर disease से ज्यादा तेजी से निपट सके
- Killed या attenuated virus-based vaccines लंबे समय से इस्तेमाल होती रही हैं; polio, measles और yellow fever vaccines इसके प्रमुख उदाहरण हैं
- Max Theiler को yellow fever vaccine development के लिए 1951 में Nobel Prize in Physiology or Medicine मिला
- Molecular biology में progress के साथ पूरे virus के बजाय अलग-अलग viral components पर आधारित vaccines भी विकसित हुईं
- एक तरीका viral surface protein को encode करने वाली genetic information का उपयोग कर antibody formation कराना है
- Hepatitis B virus और human papillomavirus vaccines इसके उदाहरण हैं
- Viral genetic information के कुछ हिस्से को harmless carrier viral vector में डालने का तरीका भी इस्तेमाल होता है
- इसे Ebola virus vaccines में लागू किया गया
- जब vector vaccine inject की जाती है, तो selected viral protein cells में बनता है और target virus के खिलाफ immune response को stimulate करता है
- Whole virus, protein और vector-based vaccines के production में बड़े पैमाने पर cell culture की जरूरत होती है
- यह resource-intensive process outbreaks और pandemics के दौरान तेज vaccine production को मुश्किल बनाती है
- Researchers लंबे समय से ऐसी vaccine technology खोजने की कोशिश कर रहे थे जो cell culture पर निर्भर न हो, लेकिन यह आसान नहीं था
mRNA vaccine idea और शुरुआती बाधाएं
- Cells के अंदर DNA में encoded genetic information messenger RNA (mRNA) तक पहुंचती है, और mRNA protein production के template के रूप में इस्तेमाल होता है
- 1980s में cell culture के बिना mRNA बनाने की efficient method, in vitro transcription, शुरू हुई
- इस method ने कई क्षेत्रों में molecular biology applications के development को तेज किया
- mRNA technology को vaccines और therapies में इस्तेमाल करने के ideas भी फैलने लगे
- Clinical purposes के लिए mRNA technology के सामने कई बाधाएं बाकी थीं
- In vitro transcribed mRNA को unstable और deliver करने में difficult माना जाता था
- mRNA को encapsulate करने के लिए sophisticated lipid carrier systems की जरूरत थी
- In vitro produced mRNA inflammatory response पैदा करता था
- Katalin Karikó ने mRNA को therapies में इस्तेमाल करने के तरीके विकसित करने पर focus किया
- 1990s की शुरुआत में University of Pennsylvania में assistant professor रहते हुए research funders को मनाने में मुश्किलों के बावजूद उन्होंने mRNA therapy की संभावना को लेकर अपना vision बनाए रखा
- Drew Weissman की रुचि dendritic cells में थी, जो immune surveillance और vaccine-induced immune response activation में महत्वपूर्ण होते हैं
- Karikó और Weissman का collaboration इस बात पर केंद्रित था कि अलग-अलग RNA types immune system के साथ कैसे interact करते हैं
Base modification से inflammatory response कम होने की खोज
- Karikó और Weissman ने observe किया कि dendritic cells in vitro transcribed mRNA को foreign material के रूप में पहचानकर activate हो जाते हैं और inflammatory signaling molecules release करते हैं
- इसके उलट mammalian cells से निकला mRNA वैसी reaction पैदा नहीं करता था, और दोनों researchers ने निष्कर्ष निकाला कि mRNA types को अलग करने वाली कोई महत्वपूर्ण characteristic है
- RNA में A, U, G, C चार bases होते हैं, जो DNA के A, T, G, C के counterparts हैं
- Mammalian cell RNA के bases अक्सर chemically modified होते हैं
- In vitro transcribed mRNA में ऐसे modifications नहीं होते
- दोनों researchers ने यह जांचने के लिए कि क्या base modifications की कमी unwanted inflammatory response को समझा सकती है, अलग-अलग chemical base modifications वाले mRNA variants बनाए और उन्हें dendritic cells में deliver किया
- परिणाम स्पष्ट थे
- mRNA में base modifications शामिल होते ही inflammatory response लगभग गायब हो गया
- Cells अलग-अलग forms के mRNA को कैसे पहचानते और respond करते हैं, इसकी समझ बदल गई
- यह result COVID-19 pandemic से 15 साल पहले, 2005 में प्रकाशित हुआ
Protein production में वृद्धि और clinical application की बाधाएं हटना
- Karikó और Weissman ने 2008 और 2010 में प्रकाशित additional studies में दिखाया कि base-modified mRNA delivery, unmodified mRNA की तुलना में protein production को काफी बढ़ाती है
- यह effect protein production को regulate करने वाले enzyme की activation कम होने से आया
- Base modifications ने दो key problems को एक साथ कम किया
- Inflammatory response में कमी
- Protein production में वृद्धि
- इन discoveries ने mRNA के clinical applications की दिशा में महत्वपूर्ण बाधाएं दूर कीं
COVID-19 vaccine development तक पहुंचा application
- mRNA technology में interest बढ़ा, और 2010 तक कई companies इस method के development में शामिल हो चुकी थीं
- Zika virus और MERS-CoV vaccines का development भी आगे बढ़ाया गया
- MERS-CoV, SARS-CoV-2 से closely related है
- COVID-19 pandemic शुरू होने के बाद, SARS-CoV-2 surface protein को encode करने वाली दो base-modified mRNA vaccines record speed से develop की गईं
- लगभग 95% protection report की गई
- दोनों vaccines को दिसंबर 2020 में approval मिला
- mRNA vaccines की flexibility और development speed ने other infectious disease vaccines के लिए भी इस platform के use की संभावना खोली
- यह technology भविष्य में therapeutic protein delivery और कुछ cancer treatments में भी इस्तेमाल हो सकती है
Vaccination scale और प्रमुख studies
- SARS-CoV-2 के लिए अलग-अलग methodologies पर आधारित अन्य vaccines भी तेजी से पेश की गईं
- Global level पर COVID-19 vaccines की 13 अरब से अधिक doses दी गईं
- Vaccines ने लाखों लोगों की जान बचाई, उससे भी अधिक लोगों में severe disease को रोका, और societies को फिर से खुलने व normal state में लौटने में योगदान दिया
- प्रमुख published studies ये हैं
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson et al., “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- अधिक detailed scientific background Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19 में संकलित है
2 टिप्पणियां
मुझे उम्मीद थी कि यह Karikó को मिलेगा, और सच में मिला भी, हाहा
mRNA से जुड़ा यह वीडियो दिलचस्प है। https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Hacker News की रायें
Dr. Karikó के उदाहरण को देखकर सवाल उठता है कि संभावित रूप से क्रांतिकारी जीवन-विज्ञान शोध को कितना ज़्यादा नज़रअंदाज़ किया जा रहा है, और क्या YC जैसे संगठनों के पास ऐसे startups को पहचानने की पर्याप्त व्यवस्था है
Karikó को उस समय बेतुका लगने वाले idea को आगे बढ़ाने के लिए research funding चाहिए थी, लेकिन उन्हें नहीं मिली, जबकि ज़्यादा साधारण research को इनाम मिला। प्रमुख academic journals ने भी paper ठुकरा दिया, और आखिरकार जब वह Immunity में छपा तब भी उस पर लगभग ध्यान नहीं दिया गया। Dr. Weissman ने pharma कंपनियों और venture investors से बात की, लेकिन किसी ने परवाह नहीं की; उन्होंने कहा, “हमने बहुत पुकारा, लेकिन किसी ने नहीं सुना”
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
बल्कि वैज्ञानिक नए ideas के लिए सबसे खुले लोगों में होते हैं, लेकिन खराब ideas को छांटना भी उनके काम का हिस्सा है। लगातार आते रहने वाले सुनने में plausible ideas से वे इतने अभ्यस्त हो जाते हैं कि सभी को track करना संभव नहीं होता। इसलिए यह कहानी revolutionary ideas के इतिहास में एक काफ़ी पारंपरिक pattern जैसी लगती है, और John Snow और cholera के मामले की तरह, इसे स्वीकार किए जाने में लंबा समय और कई जानें लगीं
मूल article गायब हो गया है, और बस एक लगातार बदलता page बचा है, जिसमें accuracy के अलावा किसी वजह—जैसे narrative consistency—से content हटाया भी गया हो सकता है। बस नया article लिख देना चाहिए था
आसान नहीं था, फिर भी pharma कंपनियों ने आखिरकार invest किया
Karikó का interview अच्छा था: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
उनकी ज़िंदगी बहुत दिलचस्प है, इसलिए लगा था कि उन्हें memoir लिखना चाहिए; 10 अक्टूबर को उनका memoir आ रहा है: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
अंश: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
अपनी ही vaccine खुद लगवाते हुए यह जानना कि सबसे मुश्किल दौर में जिन कुछ लोगों ने आप पर भरोसा किया और आपकी दृढ़ता ने अनगिनत जानें बचाईं—इस एहसास की कल्पना करना मुश्किल है
मुझे लगा था कि mRNA vaccines के लिए Nobel Prize मिलेगा; यह पूरी तरह deserve करता है और इसका असर आने वाले दशकों तक जारी रहेगा
background देखें तो flu vaccine में लंबे समय से “egg problem” रहा है। vaccine को sterile environment में chicken eggs में grow किया जाता है, और अमेरिकी सरकार हर साल इस production line को बनाए रखने में अरबों dollars खर्च करती है। जिस flu strain के फैलने की संभावना हो उसे चुनने के बाद vaccine आने में 4–5 महीने लगते हैं, और production line को तेजी से scale करना भी मुश्किल है। जिन लोगों को egg allergy होती है, वे आमतौर पर flu vaccine नहीं ले पाते, इसलिए vaccination से पहले यह सवाल पूछा जाता है
अमेरिकी सरकार ने दशकों तक इस system से बाहर निकलने के लिए research को fund किया, और उसका नतीजा mRNA vaccines तक पहुंचा। chicken eggs की जरूरत नहीं रहती और vaccine production lead time लगभग तुरंत के स्तर तक घट जाता है। Covid के दौरान candidate vaccine कुछ ही दिनों में बन जाने की वजह भी यही थी। इससे conspiracy theory बनी कि यह बहुत जल्दबाज़ी में बनाई गई है और unsafe है, लेकिन rapid vaccine switching खुद दशकों की research का उद्देश्य था। आगे चलकर mRNA vaccines उन बीमारियों पर भी लागू होंगी जिनके लिए अब तक vaccines नहीं बन पाई थीं
हालांकि “यह दशकों की research का फल है, इसलिए जल्दबाज़ी में नहीं बनी” वाली व्याख्या को शुरुआती aircraft पर भी उसी तरह लागू किया जा सकता है या नहीं, इस पर संदेह है। जब Wright brothers ने airplane उड़ाया था, तब भी मानवता हजारों वर्षों से flight का अध्ययन कर रही थी। तो क्या आप उस विमान में बैठकर Atlantic पार करेंगे, या इस “conspiracy theory” में पड़ेंगे कि शायद उसमें अभी सारी खामियां दूर नहीं हुई हों?
यह इस बात की अच्छी याद दिलाता है कि अकादमिक संस्थान अक्सर अपने भीतर के सर्वश्रेष्ठ talent को पहचान नहीं पाते: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Dr. Karikó ने University of Pennsylvania में लंबे समय तक अस्थिर करियर जारी रखा, labs बदलती रहीं और कई senior वैज्ञानिकों पर निर्भर रहना पड़ा; उनकी सालाना salary कभी 60,000 डॉलर से ऊपर नहीं गई
जो professor grant applications अच्छी तरह लिखते हैं, उन्हें भी फायदा होता है। क्योंकि उस funding से वे कई graduate students रखकर और incremental progress व paper production करा सकते हैं। जो व्यक्ति वास्तविक खोज पर ध्यान देता है और तब तक ज्यादा publish नहीं करता जब तक सचमुच कहने लायक महत्वपूर्ण बात न हो, वह इस structure में अच्छी तरह फिट नहीं बैठता
Karikó ने Hungary से PhD की और Temple U. में postdoc किया, इसलिए उनका career elite track वाला नहीं था। Penn में वे “निचले rank की research assistant professor थीं, और यह पद permanent tenure-track position की ओर ले जाने के लिए design नहीं किया गया था।” बाद में जब उनके boss चले गए, तो वे lab और financial support के बिना रह गईं, और Penn में बने रहने के लिए किसी और lab को उन्हें स्वीकार करना पड़ा
Karikó को non-tenure, adjunct track में रखा गया था, और वे कुछ भी करतीं, इससे बहुत फर्क नहीं पड़ता। private companies में भी ऐसा होता है। समस्या talent और performance को miss कर देने वाला elitism है, और यह एक साफ और खुली खामी है
America में, imperfect होते हुए भी, elitism और class को actively reject करने की लंबी संस्कृति रही है। “all men are created equal”, “every man a king”, meritocracy, मेहनत करने पर कुछ भी हासिल कर सकने का विश्वास, land of opportunity, American Dream जैसी बातें। इसी तरह की equality और दूसरों के प्रति respect voting की बुनियाद भी है
लेकिन आजकल का dominant trend एक तरह के neo-reactionary रुझान जैसा है, जो इन्हें आगे बढ़ाने के बजाय reject और ridicule करता है। कई लोग prejudice और exclusion को justify करने, individual ego और greed को स्वीकार करने, और public good का मजाक उड़ाने के तरीके खोजते हैं। मेरा मानना है कि universal rights, opportunity और equality को स्वीकार करने पर liberal ideals से भी बचा नहीं जा सकता, और यही reactionary सोच का target है
उसका इतिहास महान scientific achievements को बहुत देर बाद recognize करने का रहा है, और इस बीच अगर scientist की death हो जाए तो वह prize के लिए eligible नहीं रहता
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
वह scene जिसमें Israeli व्यक्ति समझाता है कि उसकी role consensus के खिलाफ जाना है, और उसे किसी संभावित scenario के लिए उसके हिसाब से plan करने का अधिकार और resources दिए जाते हैं। काश research funding में भी कई buckets होते। long-term bets के लिए एक ठीक-ठाक bucket, और छोटे eccentric ideas के लिए भी एक bucket। ऐसे model को formalize करने से “tax waste” जैसी backlash को भी पहले से कम किया जा सकता है
taxpayer के तौर पर मुझे खुशी होगी अगर researchers, artists, journalists, musicians और तरह-तरह के eccentric लोग भूखे रहे बिना काम कर सकें, इसके लिए उन्हें किसी रूप में basic income मिले। हमेशा मौजूद waste और pork-barrel spending के scale को देखें तो genius grants बस rounding error हैं। 1000 में से 1 भी सफल हो जाए तो समाज के लिए शानदार सौदा है, और शायद सबसे अच्छा investment भी
business success stories में यह concept हमेशा आता है, लेकिन यहां अभी तक नहीं आया। institutions अक्सर ऐसी research को भी पहचान नहीं पाते जो आखिर में किसी result तक नहीं पहुंचती। इतना ही कहा जा सकता है कि noise बहुत ज्यादा है, इसलिए gems ढूंढना मुश्किल है
क्या यह इंसानों पर पहला practical और बड़े पैमाने पर deploy किया जा सकने वाला remote code execution था, या इससे पहले भी examples थे?
खास तौर पर payload में pseudouridine (Ψ) को हल्का सा introduce करके antiviral system को bypass करना—क्योंकि उसने इसे पहले देखा नहीं था और ignore कर दिया—बेहद effective antiviral bypass था, यह दिलचस्प लगा। ऐसा bypass निश्चित रूप से Nobel के लायक है
mRNA technology बहुत-सी फालतू चीजें हटा देती है, और मूलतः बहुत छोटी mRNA strands को mass-produce करके direct deliver करने के करीब है
उल्टा नहीं
असली सवाल यह है कि अब इसका इस्तेमाल doping में कब होगा। सच कहूं तो मुझे शक है कि शायद पहले से हो रहा हो
2005 का वह paper जिसने सब शुरू किया, यह है: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
एक non-expert के तौर पर मैं अक्सर सोचता हूं कि अगर मैं ऐसे highly technical paper को randomly पढ़ना शुरू करूं तो क्या उसकी importance समझ पाऊंगा। शायद उचित background knowledge के बिना मुश्किल होगा
मैंने इसे undergrad में पढ़ा था और यह सच में बहुत मजेदार था। मैं ऐसे breakthroughs को original papers follow करते हुए explain करने वाला YouTube channel शुरू करने के बारे में सोच रहा हूं, और अगर interest हो तो कुछ videos बनाने के बाद focus group के लिए आपसे contact करूंगा
यह ऐसा case है जहां important paper को भी citation count ठीक से पहचान नहीं पाता। उलटी तरफ, Doudna और Charpentier का paper 12 साल पहले आया था और उसे 17,000 citations मिले हैं। मजे के लिए अच्छा होगा अगर Immunity review comments public कर दे, ताकि 20 साल बाद अब क्या बदल गया है यह दिखे
यह पूरी तरह deserve करता है। pandemic से काफी पहले से मुझे cancer treatment vaccines में interest था और मैं mRNA vaccines को follow कर रहा था; यह technology अद्भुत है और इसे production stage तक लाने के लिए सचमुच बहुत संघर्ष करना पड़ा
technology की speed और flexibility सच में बहुत बड़ी progress है
यह सोचकर समझ नहीं आता कि हँसें या रोएँ कि उनका ऐतिहासिक पेपर Nature में desk reject हो गया था
आखिरी दिन किसी ने presentation का title देखकर पूछा, “क्या यह सच में काम करता है?” और जब बताया गया कि करता है, तो उसने कहा, “हे भगवान”
किसी बेहतर जानकार से पूछना चाहता हूँ: यह Nobel Prize सिर्फ इन दो लोगों को ही क्यों मिला और Özlem Türeci और Uğur Şahin क्यों छूट गए?
चारों ने पहले के awards साथ में जीते थे, और Özlem Türeci व Uğur Şahin की BioNTech ने दशकों के research के बाद vaccine को market में लाया। वे दोनों अरबपति हैं, इसलिए ठीक ही होंगे, लेकिन उन्होंने उस discovery और technology में बड़ा योगदान दिया है; इतने बड़े award से बाहर रहना काफी चुभ सकता है
यह बड़े impact वाली basic discovery को सम्मानित करने के लिए है
दिलचस्प बात यह है कि कल ही मैंने अपना चौथा Covid vaccine और flu shot साथ में लगवाया
2021 में दो बार, 2022 में एक बार, और कल चौथी बार लगवाया; vaccines सचमुच वरदान हैं। मुझे अभी तक एक बार भी Covid नहीं हुआ