वैज्ञानिकों ने lupus के कारण और इसे पलटने की संभावित राह खोजी
(news.feinberg.northwestern.edu)- Northwestern Medicine और Brigham and Women’s Hospital के शोधकर्ताओं ने systemic lupus erythematosus में रोगकारी immune response को बढ़ाने वाली molecular defect की पहचान की है, और Nature में प्रकाशित शोध के अनुसार इससे बीमारी को पलटने की संभावना सामने आई है
- lupus मरीजों के रक्त में molecular बदलाव AHR pathway की सक्रियता की कमी से जुड़े पाए गए, जिससे autoantibody बनने में मदद करने वाली T peripheral helper cells अत्यधिक बढ़ जाती हैं
- जब मरीजों के रक्त नमूनों में AHR-activating molecules डाले गए, तो lupus-उत्प्रेरक कोशिकाएँ reprogram होकर ऐसी Th22 cells में बदलती दिखीं जो ऊतक-क्षति की मरम्मत में मदद कर सकती हैं
- मौजूदा उपचार व्यापक immunosuppression पर निर्भर हैं, जिससे संक्रमण से लड़ने की क्षमता घट सकती है, और कई बार बीमारी पर्याप्त रूप से नियंत्रित नहीं हो पाती
- अगर AHR pathway को small-molecule activators से चालू करने या अत्यधिक interferon को सीमित करने वाला तरीका टिकाऊ असर दिखाता है, तो यह अधिक targeted therapy की दिशा खोल सकता है
lupus में पहचानी गई molecular defect
- Northwestern Medicine और Brigham and Women’s Hospital के शोधकर्ताओं ने systemic lupus erythematosus में रोगकारी immune response को बढ़ाने वाली molecular defect की खोज की
- शोध Nature में प्रकाशित हुआ
- यह भी संकेत मिला कि यदि इस defect को पलटा जाए, तो बीमारी को भी संभावित रूप से पलटा जा सकता है
- lupus अमेरिका में 15 लाख से अधिक लोगों को प्रभावित करता है और kidney, brain, heart समेत कई अंगों में जानलेवा क्षति पैदा कर सकता है
मौजूदा उपचार की सीमाएँ
- वर्तमान lupus treatment व्यापक immunosuppression जैसा है, इसलिए कई मामलों में बीमारी को पर्याप्त रूप से नियंत्रित नहीं कर पाता
- immune system को व्यापक रूप से दबाने से संक्रमण से लड़ने की क्षमता घटने जैसे side effects हो सकते हैं
- Jaehyuk Choi ने मौजूदा lupus उपचार को “blunt instrument” कहा और कहा कि कारण की पहचान ऐसे संभावित उपचारों तक ले जा सकती है जो मौजूदा उपचारों के दुष्प्रभावों से बचें
AHR pathway और रोग पैदा करने वाली कोशिकाएँ
- lupus मरीजों के रक्त में कई molecules में रोग-संबंधित बदलाव दिखाई दिए
- ये बदलाव aryl hydrocarbon receptor यानी AHR द्वारा नियंत्रित pathway की कम सक्रियता से जुड़े थे
- AHR पर्यावरणीय प्रदूषकों, bacteria और metabolites के प्रति cellular response को नियंत्रित करता है
- AHR की सक्रियता कम होने पर बीमारी को बढ़ाने वाली immune cells, यानी T peripheral helper cells, अत्यधिक बनती हैं
- T peripheral helper cells रोग पैदा करने वाली autoantibodies के उत्पादन को बढ़ावा देती हैं
रक्त नमूनों में दिखी reversal की संभावना
- उपचार की संभावनाओं की जाँच के लिए lupus मरीजों के रक्त नमूनों में फिर से AHR-activating molecules डाले गए
- इस प्रक्रिया में lupus-उत्प्रेरक कोशिकाएँ reprogram होकर Th22 cells जैसी बनती दिखीं
- Th22 cells autoimmune disease से हुई क्षति में wound healing को बढ़ावा दे सकती हैं
- Choi ने कहा कि AHR pathway को small-molecule activators से चालू करने या रक्त में रोगकारी रूप से अधिक interferon को सीमित करने से रोग-उत्प्रेरक कोशिकाओं की संख्या घटाई जा सकती है
- अगर इसका असर टिकाऊ रहता है, तो यह तरीका एक संभावित उपचार बन सकता है
उपचार विकास के लिए अगले कदम
- Choi, Deepak Rao और उनके सहयोगी इस शोध को lupus मरीजों के लिए नए उपचार विकसित करने की दिशा में आगे बढ़ाना चाहते हैं
- अगली चुनौती यह पता लगाना है कि इन molecules को मनुष्यों तक सुरक्षित और प्रभावी ढंग से पहुँचाया कैसे जाए
- शोध के समर्थन में NIH के अंतर्गत National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Cancer Institute के grants, तथा Lupus Research Alliance, Burroughs Wellcome Fund, Bakewell Foundation, Leukemia and Lymphoma Society, American Cancer Society का समर्थन शामिल था
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कुछ साल पहले मुझे lupus का diagnosis हुआ था, और मेरी मां को भी यही बीमारी थी; 10 साल बाद वे इसकी complications से गुजर गईं।
शुरुआती लक्षण तेज joint pain थे। COVID lockdown के दौरान रोजमर्रा की activities मुश्किल थीं, लेकिन मैं नौकरी बनाए रख पाया। functional medicine या महंगे vitamins से मदद नहीं मिली। लंबे fasting की कोशिश की तो 7 दिन के fast के दौरान दर्द गायब हो गया, और दोबारा खाना शुरू करते ही लौट आया, इसलिए मुझे लगा कि food inflammation trigger कर रहा है। इसके बाद मैंने meat हफ्ते में 1 बार कर दिया और mostly raw leafy vegetables खाने लगा; फिर meat पूरी तरह छोड़कर खूब vegetables खाने पर 6 हफ्तों के भीतर दर्द खत्म हो गया। Benlysta भी कुछ महीनों तक इस्तेमाल किया, लेकिन बड़ा असर नहीं दिखा। 1 साल तक blood tests जारी रखने के बाद doctor की सहमति से दवा बंद की, और पिछले 2 साल से pain और inflammation के बिना remission में हूं। यह सिर्फ मेरा निजी experience है
diet और elimination के साथ बहुत experiments करते हुए मेरे पास उन चीजों की list बन गई है जिन्हें मैं खा सकता हूं और नहीं खा सकता, लेकिन लगता है कि यह हर कुछ साल में थोड़ा बदलती रहती है। पहले bread सहन नहीं होता था और sugar ठीक थी, लेकिन पिछले 10 साल में यह कुछ हद तक उल्टा हो गया लगता है
आमतौर पर 200 से ज्यादा common foods test किए जा सकते हैं, लेकिन markers बने रहने के लिए उन्हें पिछले 2–3 महीनों में खाया होना चाहिए। meat को ठीक से digest करने के लिए high-fat meat खाना पड़ता है, और duck protein जैसी किसी specific meat से allergy भी हो सकती है। यह भी देखना चाहिए कि meat high-quality organic है या नहीं। meat की nutrition/calorie density ज्यादा होने के कारण उसे break down करने में काफी energy लगती है, इसलिए अगर अन्य irritating foods मौजूद हों तो meat digestion problem बन सकता है। इसलिए meat छोड़ने से symptoms कम होंगे, लेकिन असली culprit foods हटाने पर meat खाने पर भी संभव है कि दिक्कत न हो। मुझे लगता है कि diet पर proper research लगभग हुई ही नहीं है
lupus diagnosis दुखद है, लेकिन अच्छा है कि आप remission में हैं। face rash और arthritis/joint pain की वजह से doctor को lupus का शक था, लेकिन सारे blood tests negative आए, इसलिए लगभग 98% लगता है कि वह नहीं है। joint pain SSRI Fluoxetine 20mg से कुछ हफ्तों बाद काफी अच्छी तरह control हो गया। मेरी मां को MCAS है, मेरी sister और aunt को UC है, इसलिए कौन-सी autoimmune issue है, यह मानो landmine field में चलने जैसा लगता है—और मैं biochemistry PhD हूं, तब भी
तर्क यह है कि जब gut barrier damaged होता है, तो intact animal proteins शरीर के अंदर आ जाते हैं, और immune system बाहरी animal proteins को देखते हुए साथ-साथ हमारे शरीर पर भी हमला करने लगता है। type 1 diabetes, यानी juvenile diabetes, के बारे में hypothesis है कि A1 milk के casein की वजह से immune system pancreatic beta cells पर हमला करता है; dairy consumption rates और type 1 diabetes rates का correlation plausibly ऐसा लगता है। Finland को example के तौर पर दिया जाता है
traditional Indian medicine और दादियों-नानियों की wisdom में बीमारी, pregnancy, breastfeeding आदि के हिसाब से क्या खाना है और क्या avoid करना है, इसकी लंबी lists होती हैं, लेकिन scientific research की कमी है। internet के बाद यह और खराब हो गया है, क्योंकि हर कोई कुछ न कुछ बेच रहा है
इस research team ने पिछले autumn ACR में abstract present किया था, और अब paper के रूप में आना अच्छी बात है: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Nature में publish होना बधाई की बात है, लेकिन university press release में पेश किए गए basic science paper को लेकर इतना excited होना सावधानी से करना चाहिए। पढ़ने पर लगता है कि यह छोटे patient/control groups और cell culture में blood CXCL13 expression और type I interferon expression में कमी देखने जितना है, यानी आगे की research direction suggest करने के स्तर का। CXCL13 करीब आधे दशक पहले ही rheumatoid arthritis biomarker candidate के रूप में सामने आया था, लेकिन clinically शांत रहा, और यह cause है या chronic inflammation का result, यह भी unclear है। lupus कठिन है क्योंकि severity, clinical presentation और biomarkers बहुत diverse हैं, और आज भी सभी के लिए basically इस्तेमाल होने वाली अच्छी दवा एक पुरानी antimalarial है—यही reality है। दिलचस्पी हो तो anifrolumab, belimumab, voclosporin, और नई CAR T therapies भी देखने लायक हैं, लेकिन हर study किन symptoms—skin, joints, kidney आदि—को cover करती है, यह अलग-अलग समझना होगा
लेकिन body ऐसा system है जिसमें trillions of cells और हर cell में trillions of molecules हैं, इसलिए इसे simple spark plug model से समझाना मुश्किल है। मुझे इस बात पर reservation है कि ऐसे papers को “cause यही है” की तरह लिया जाता है और Nature paper व तारीफें मिलती हैं। authors को दोष देने की बात नहीं है, और simple models भी हमें step by step आगे बढ़ाते हैं, लेकिन आखिरकार big-picture R&D को hand-wavy explanations की तरह नहीं, बल्कि ठीक से सोचना होगा
potential treatment यह है कि JUN protein उस pathway को block करता है जिसमें IFN, CXCL13 को pathologically बढ़ाता है। अगर acute phase के दौरान JUN को खुद produce/deliver करके worsening घटाई जा सके, तो इसे therapy के रूप में test किया जा सकता है। ज्यादा sustained gene diagnosis/therapy की दिशा में इस pathway के dysregulation genes की पहचान करना और JUN बनाने वाला gene introduce करना हो सकता है। हालांकि अगर JUN मूल IFN regulation abnormality को fix नहीं करता, तो outlook limited रहेगा
मेरी समझ में, सही receptor target पता हो तो antibody design खुद relatively आसान होता है
लुपस सहित ऑटोइम्यून बीमारियां मूल रूप से लगभग एक ब्लैक बॉक्स जैसी हैं, और इस क्षेत्र में दवाओं का विकास असाधारण रूप से कठिन रहा है
इसलिए यह अच्छी खबर है, और उम्मीद है कि pharma और biotech कंपनियां शोध निष्कर्षों को वास्तविक उपचारों में बदलने के लिए और अधिक संसाधन लगाएंगी। मैंने अभी पेपर नहीं पढ़ा है, इसलिए नहीं पता कि इसे दूसरी ऑटोइम्यून बीमारियों पर generalize किया जा सकेगा या नहीं, लेकिन ऑटोइम्यून बीमारियां अक्सर साथ-साथ clustering में दिखती हैं, जिससे किसी common mechanism की संभावना का संकेत मिलता है
AhR लंबे समय से जाना जाता था, लेकिन हाल के breakthroughs से पहले तक यह काफी रहस्यमय target था। 2022 में AhR inhibitor tapinarof, VTAMA के रूप में लॉन्च हुआ, और अभी तक psoriasis treatments में सबसे प्रभावी विकल्पों में से एक माना जाता है; साथ ही इसमें sustained remission induce करने की खास संभावना भी है। मुख्य clinical trial में 1 साल उपयोग के बाद दवा बंद करने वाले मरीजों की औसत remission अवधि 4 महीने थी, जो psoriasis topical treatments में बहुत कम देखने को मिलता है। AhR blockade ने multiple sclerosis treatment में भी संभावना दिखाई है https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... ऐसे पेपर्स में “कारण” अक्सर असली starting point नहीं होता, बल्कि मौजूदा drug targets की तुलना में disease-specific cytokine या protein होता है; और यह lupus discovery भी एक ऐसा imbalance ढूंढना है जिसे correct किया जा सकता है, न कि वह factor जिसने उस imbalance को सबसे पहले trigger किया। psoriasis में streptococcus जैसे pathogens शायद वह शुरुआती घटना हो सकते हैं जो immune system को autoimmune vicious cycle में धकेलते हैं, और chronicity पैदा करने वाला tissue-resident memory T cell (TRM) mechanism पहचाना जा चुका है
कई treatments आखिरकार “immune system को दबाने” जैसी ही लगती हैं। अच्छा होगा अगर autoimmune origin वाली mental health complications पर भी ज्यादा व्यापक research हो; शायद कुछ मिल भी जाए
आजकल की treatments kinase level तक नीचे उतर चुकी हैं, जो gene transcription factors से बस एक step दूर है। उल्टा यह देखकर हैरानी होती है कि जटिल autoimmune disease mechanisms को कितना अच्छी तरह समझा जा रहा है
आगे यह कैसे विकसित होता है, देखना होगा
article के एक हिस्से में कहा गया है कि AHR pathway activation की कमी होने पर disease-promoting immune cells, यानी T peripheral helper cells, बहुत ज्यादा हो जाते हैं; और lupus patients के blood samples में AHR-activating molecules को वापस जोड़ने पर इन्हें Th22 cells में reprogram किया जा सकता है, जो wound healing में मदद कर सकते हैं
यह भी कहा गया है कि छोटे-molecule activators से AHR pathway चालू करने या blood में pathologically excessive interferon को limit करने से disease-causing cells की संख्या घटाई जा सकती है। दूसरी तरफ, AHR activation खोजने पर cancer से जुड़ी सामग्री भी तुरंत सामने आती है: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. यहां बताया गया है कि AHR activation tumor cells की malignant properties को बढ़ावा देता है और anti-tumor immune response को दबाता है। मानव शरीर की complexity और हमारी understanding की कमी कभी-कभी मुझे उन codebases की याद दिलाती है जिनसे मैं निपटा हूं। AHR से जुड़े papers को और खंगालने पर https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5 जैसी चीजें भी मिलती हैं, जिनमें gut microbiome → AHR → glioblastoma जैसा connection दिखता है
अगर AHR activation बहुत ज्यादा हो, तो immune response दब सकता है और immune cells cancer cells को खत्म नहीं कर पाते, जिससे cancer growth हो सकती है; और अगर बहुत कम हो, तो autoimmune state बन सकती है। यह सच में किसी गंदे, बड़े codebase जैसा है जिसमें implicit overlap और global effects बहुत होते हैं
दिलचस्प है कि AhR के मुख्य ligand polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) हैं, और AhR receptor activation lupus markers को बेहतर बनाता है
PAH carcinogenic substances हैं जो smoke, tar, charred material जैसे जले हुए organic matter से आम तौर पर निकलते हैं। इसके उलट, AhR कई polyphenols से भी activate होता है, जो plant-based foods में भरपूर होते हैं। तो क्या lupus और psoriasis ऐसी affluence diseases हो सकती हैं जिनका संबंध कम polyphenol वाले processed foods और environment में smoke byproducts के exposure में कमी से हो?
कुल मिलाकर autoimmune diseases उन देशों में ज्यादा गंभीर या आम हो सकती हैं जहां बच्चे ज्यादा साफ-सुथरे environments में बड़े होते हैं। allergies के संबंध में ऐसी चर्चा पहले से है, और मुझे लगता है कि उसमें कुछ हद तक credibility है
सोच रहा/रही हूँ कि यह खोज ME/CFS को बेहतर समझने में मदद करेगी या नहीं
skin punch biopsy में fiber कम होना पुष्टि हुआ था, और यह हर किसी पर लागू नहीं होगा, लेकिन small fiber neuropathy बहुत underdiagnosed है। वह व्यक्ति chemist था और pirenzepine से उसके सभी symptoms ठीक हो गए थे; याद है कि दोबारा की गई skin biopsy में fiber regrowth देखकर डॉक्टर हैरान रह गया था। WinSanTor pirenzepine को मुख्य घटक बनाकर एक cream के रूप में phase 3 trials में है और diabetes को target कर रहा है, लेकिन लगता है कि यह small nerve fibers पर भी काम करता है। small nerve fibers इतनी सारी चीजें regulate करती हैं कि अगर unexplained अजीब symptoms हों तो इसे देखना काफी worthwhile है
ये स्थितियाँ सब cellular diseases हैं, और हम immune-cell science के golden age में प्रवेश कर रहे हैं। दिशा यह है कि कौन-सी immune cells बीमारी पैदा करती हैं और उन्हें normal कैसे किया जाए। यहाँ T-cell imbalance, उसे regulate करने वाला एक खास protein, और उस protein के प्रभाव में बाधा डालने वाला interferon पहचाना गया है, इसलिए इसे कई तरीकों से target किया जा सकता है और अलग-अलग clinical trials किए जा सकते हैं
यह सिर्फ यहाँ बताए गए CD4 की कमी और CD8 की बढ़ोतरी का मामला नहीं है; यह उन कई abnormalities से जुड़ा दिखता है जिनमें ऊर्जा की कमी से थकी हुई cells जैसे “पास में infection है” वाले operating mode में फँसी रहती हैं। imbalance से आने वाले symptoms घटाने में मदद मिल सकती है, इसलिए details साफ हो जाने पर इसे test करना worth trying होगा
अगर इसे लंबे समय तक untreated छोड़ दिया जाए, तो genetic conditions और शरीर के adapt करने के तरीके के आधार पर शायद यह Alzheimer’s disease, multiple sclerosis, ALS तक भी जा सकता है। 30 साल के scale पर follow-up करने वाला तो कोई नहीं होगा, लेकिन लंबे समय की tissue B1/B2/B3 deficiency को पहले address करना low-risk लगता है। quote के अनुसार thiamine-deficiency beriberi के शुरुआती symptoms dysautonomia हैं, जिसमें POTS, IST, vasovagal syncope, mitral valve prolapse dysautonomia जैसी autonomic nervous system dysfunctions शामिल हैं। कई diagnoses और dysautonomia के जुड़ने की वजह के तौर पर high-calorie malnutrition से पैदा हुई oxidative efficiency में कमी, यानी pseudo-hypoxia, और limbic system व brainstem के जरिए autonomic regulation के टूटने की hypothesis दी गई है
बाहर से देखने पर यह अभी भी बहुत poorly understood लगता है
HLA-B27 lupus सहित कई autoimmune diseases से सीधे जुड़ा है
उम्मीद है कि यह research psoriasis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis जैसी HLA-B27-related conditions तक expand होगी
मैंने AI से शरीर में AhR production और food के संबंध के बारे में पूछा, और glucosinolates मुख्य compounds जैसे लगे
जानना चाहता/चाहती हूँ कि किसी ने Sulforaphane Glucosinolate supplements try किए हैं या नहीं। जवाब के अनुसार AhR खुद food में मौजूद नहीं होता, लेकिन ऐसे foods हैं जिनमें AhR को activate या regulate करने वाले natural compounds होते हैं। cruciferous vegetables में broccoli, Brussels sprouts, cabbage, cauliflower, kale शामिल हैं; berries/fruits में blueberries, strawberries, blackberries, grapes हैं। spices/herbs में turmeric, garlic, ginger; legumes में soybeans और black beans; nuts/seeds में walnuts और flaxseeds; drinks में green tea, red wine, coffee; और इनके अलावा extra virgin olive oil और dark chocolate में AhR-regulating compounds होते हैं, ऐसा कहा गया
diet में बहुत आम nightshade plants lupus symptoms की नकल कर सकते हैं
lupus की वजह diagnose करते समय ऐसी food sensitivities को exclude करना चाहिए
मैंने जो पढ़ा है, उसके मुताबिक ऐसा evidence वास्तव में नहीं था