शोधकर्ताओं ने चूहों में स्तन कैंसर मेटास्टेसिस को नियंत्रित करने वाला ‘ऑन/ऑफ’ स्विच खोजा

 (news.stanford.edu)
1 पॉइंट द्वारा GN⁺ 2023-12-21 | 1 टिप्पणियां | WhatsApp पर शेयर करें
  • कुछ उन्नत स्तन कैंसर मामलों में 80% से अधिक में immunotherapy काम नहीं करती या बाद में मेटास्टेसिस हो जाता है। ऐसे में Stanford University और Arc Institute की शोध टीम ने ENPP1 को उपचार प्रतिक्रिया और मेटास्टेसिस को अलग करने वाला एक प्रमुख प्रोटीन बताया
  • ENPP1, DNA क्षति के समय बनने वाले cGAMP खतरा-सिग्नल को तोड़कर STING pathway की immune response को रोकता है और ट्यूमर को T-सेल infiltration कम वाले “cold” state में बनाए रखता है
  • I-SPY 2 Trial डेटा में, diagnosis के समय ENPP1 स्तर जितना अधिक था, pembrolizumab प्रतिक्रिया उतनी कम और मेटास्टेसिस की संभावना उतनी अधिक थी; जबकि कम स्तर वाले मरीज समूह में प्रतिक्रिया अधिक थी और मेटास्टेसिस नहीं हुआ
  • चूहों पर अध्ययन में ENPP1 को पूरी तरह हटाने या सिर्फ उसकी cGAMP को तोड़ने की क्षमता हटाने पर भी ट्यूमर वृद्धि और मेटास्टेसिस कम हुए, और यह प्रभाव STING pathway suppression से जुड़ा पाया गया
  • ENPP1 स्तर स्तन कैंसर उपचार चयन को अधिक सटीक बनाने वाला biomarker बन सकता है, और clinical development में मौजूद ENPP1 inhibitors मौजूदा immunotherapy की प्रभावशीलता बढ़ा सकते हैं

ENPP1 उपचार-प्रतिरोध और मेटास्टेसिस दोनों को प्रभावित करता है

  • Stanford University और Arc Institute की शोध टीम ने घोषणा की कि ENPP1 प्रोटीन स्तन कैंसर में immunotherapy resistance और metastasis को नियंत्रित करता है
  • यह अध्ययन 20 दिसंबर को Proceedings of the National Academy of Sciences में प्रकाशित हुआ
  • ENPP1 सिर्फ कैंसर कोशिकाओं में ही नहीं, बल्कि ट्यूमर के अंदर और आसपास की स्वस्थ कोशिकाओं में भी बनता है
  • जिन मरीजों में ENPP1 स्तर ऊँचा था, उनमें immunotherapy resistance और बाद का मेटास्टेसिस साथ-साथ दिखा; यह स्तर मौजूदा उपचार प्रतिक्रिया का अनुमान लगाने और अधिक प्रभावी immunotherapy विकसित करने में उपयोगी हो सकता है

STING pathway जो cold tumor को hot बनाता है

  • pembrolizumab(Keytruda) जैसी immunotherapy, कैंसर कोशिकाओं और T-सेल के बीच की immune-suppressive interactions को रोककर काम करती है
  • उपचार के असरदार होने के लिए T-सेल का ट्यूमर के भीतर प्रवेश करना जरूरी है
    • melanoma और कुछ lung cancer की तरह T-सेल infiltration वाले “hot” tumor immunotherapy के लिए उपयुक्त हो सकते हैं
    • breast cancer और pancreatic cancer जैसे कई tumor, T-सेल infiltration की कमी वाले “cold” tumor होते हैं
  • जब कोशिकाएँ कैंसरग्रस्त होती हैं और DNA क्षति होती है, तब cGAMP बनता है; यदि cGAMP बना रहे, तो वह STING pathway के जरिए immune response को सक्रिय कर सकता है
  • ENPP1 कोशिका के बाहर आए cGAMP खतरा-सिग्नल को तोड़ देता है, जिससे ट्यूमर cold state में बना रहता है

मरीज डेटा में ENPP1 स्तर और pembrolizumab प्रतिक्रिया का स्पष्ट अंतर

  • शोध टीम ने University of California, San Francisco के Hani Goodarzi और Laura Van’t Veer के साथ मिलकर I-SPY 2 Trial डेटा का विश्लेषण किया
  • चूंकि ENPP1 स्तर व्यक्तियों में स्वाभाविक रूप से अलग-अलग होते हैं, इसलिए diagnosis के समय के ENPP1 स्तर और pembrolizumab प्रतिक्रिया की तुलना की गई
  • नतीजे ENPP1 स्तर के आधार पर साफ़ तौर पर अलग दिखे
    • उच्च ENPP1 स्तर वाले मरीजों में pembrolizumab प्रतिक्रिया कम थी और मेटास्टेसिस की संभावना अधिक थी
    • कम ENPP1 स्तर वाले मरीजों में pembrolizumab प्रतिक्रिया अधिक थी और मेटास्टेसिस नहीं हुआ
  • ENPP1, immunotherapy response के साथ-साथ recurrence की संभावना का अनुमान लगाने वाला संकेतक भी निकला

चूहों के अध्ययन में स्विच जैसी भूमिका की पुष्टि

  • मरीज डेटा के बाद शोध टीम ने निष्कर्ष निकाला कि ENPP1 सिर्फ primary tumor ही नहीं बल्कि metastasis में भी महत्वपूर्ण है
  • विश्लेषण का दायरा सिर्फ कैंसर कोशिकाओं तक सीमित नहीं था, बल्कि ट्यूमर के आसपास की स्वस्थ कोशिकाओं को भी शामिल किया गया
  • चूहों के अध्ययन में दो तरह के बदलावों से एक ही दिशा के परिणाम मिले
    • ENPP1 को पूरी तरह हटा दिया गया
    • ENPP1 की सिर्फ cGAMP को तोड़ने की क्षमता हटाई गई
  • दोनों ही स्थितियों में सामान्य कोशिकाओं और कैंसर कोशिकाओं में ट्यूमर वृद्धि और मेटास्टेसिस कम हुए
  • यह प्रभाव सीधे STING pathway suppression से जुड़ा था

उपचार चयन और ENPP1 inhibitors की संभावना

  • immune pathway कई संकेतों की एक chain reaction है, और ENPP1 उस प्रवाह के ऊपरी हिस्से में सिग्नल रोकने वाले बड़े बांध की तरह काम करता है
  • ENPP1 स्तर का उपयोग यह तय करने में किया जा सकता है कि स्तन कैंसर मरीज के लिए कौन-सा उपचार उपयुक्त होगा
  • ENPP1 को रोकने वाली दवाएँ मौजूदा उपचार को अधिक प्रभावी बना सकती हैं, और कई ENPP1 inhibitors पहले से clinical development में हैं
  • यह अध्ययन स्तन कैंसर पर केंद्रित था, लेकिन ENPP1 अन्य “cold” tumor में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है
    • lung cancer
    • glioblastoma
    • pancreatic cancer
  • Lingyin Li और Volker Böhnert ने ENPP1 inhibitors से संबंधित 2 पेटेंट दायर किए हैं, और ये पेटेंट Angarus Therapeutics को लाइसेंस किए गए हैं; Li, Angarus Therapeutics की सह-संस्थापक हैं

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1 टिप्पणियां

 
GN⁺ 2023-12-21
Hacker News की रायें

  • उद्धरण में आए प्रसिद्ध शोधकर्ता University of San Francisco से नहीं बल्कि UCSF से जुड़े हैं
    UCSF दुनिया भर में स्तन कैंसर शोध का अग्रणी संस्थान है, और इस क्षेत्र में Stanford से कहीं अधिक प्रभावशाली है, इसलिए ऐसी बुनियादी गलती दिखना अजीब लगता है

    • I-SPY 2 clinical trial काफ़ी उल्लेखनीय है। यह adaptive clinical trial design है, और मूल रूप से इंसानों पर किए जाने वाले प्रयोगों में reinforcement learning लागू करने के काफ़ी करीब है[1]
      FDA की काफ़ी आलोचना होती है, लेकिन adaptive clinical trial जैसी नई दवा-परीक्षण पद्धतियों को अपनाने का श्रेय उसे देना चाहिए। यही उन कारणों में से एक है जिनकी वजह से अमेरिका अब भी सबसे नवाचारी देशों में गिना जाता है
      1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7731787/
    • यह टाइपो लगता है। नीचे के क्रेडिट में लिखा है: “Additional co-authors are from the University of California, San Francisco, and Arc.”
    • “university of california, san francisco” और “university of san francisco” ऐसे नाम हैं जो स्थानीय व्यक्ति न होने पर आसानी से भ्रमित कर सकते हैं
    • इससे यह सोचने का मन होता है कि क्या पुराने ज़माने के पत्रकार सच में जांच-पड़ताल करते थे

  • दूसरे शोध के मुताबिक ENPP1 स्तर अधिक वाले मरीज़ों में pembrolizumab का response कम था और metastasis की संभावना ज़्यादा थी, जबकि ENPP1 स्तर कम वाले मरीज़ों में pembrolizumab response अधिक था और metastasis नहीं था
    ENPP1 ने immunotherapy response और relapse की संभावना, दोनों की भविष्यवाणी की। Keytruda/PD-1 blocker: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
    ENPP1 blockers पहले से मौजूद हैं: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...

    • कम से कम एक ENPP1 blocker पहले से clinical trial में दिखता है: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05270213?term=RBS2418&ra.... लक्षित रोगों में “advanced cancers” शामिल हैं
      मुझे खास तौर पर head and neck cancer में रुचि है, जहाँ pembrolizumab(Keytruda) केवल 20~30% मरीज़ों में काम करता है। उदाहरण के लिए: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 के अनुसार R/M HNSCC pembrolizumab monotherapy KEYNOTE-012 phase 1b study में PD-L1 CPS ≥ 1 वाले मरीज़ों में objective response rate, CPS < 1 वालों से अधिक थी (21% बनाम 6%)
      कई medical oncologists भी मानते हैं कि PD-L1 expression को pembro efficacy के marker के रूप में बढ़ा-चढ़ाकर आंका जाता है। कुल मिलाकर, PD-L1 expression जितनी अधिक हो, pembro की उपयोगिता उतनी बेहतर दिखती है, लेकिन data में काफ़ी noise है और exceptions भी बहुत हैं। PD-L1 expression test की अपनी reliability भी मुझे साफ़ नहीं लगती
      मेरे tumor का एक बार CARIS नाम की प्रसिद्ध कंपनी ने परीक्षण किया तो Combined Positive Score(CPS) 20% आया, जबकि Mayo Clinic के परीक्षण में 5% था। सही कौन था, यह कोई नहीं जानता। रवैया अक्सर यही था कि CPS 1% से ऊपर हो तो भी pembro का असर काफ़ी हद तक जुए जैसा है, और मैंने pembro पाँच बार लिया लेकिन वह पूरी तरह विफल रहा
    • लेख के अनुसार clinicians ENPP1 स्तर का उपयोग करके स्तन कैंसर मरीज़ों के लिए अधिक उपयुक्त उपचार तय कर सकते हैं, और ENPP1 नाम के इस “dam” को तोड़ने वाली दवाएँ मौजूदा उपचार की effectiveness बढ़ा सकती हैं। कई ENPP1 inhibitors पहले से clinical development में हैं

  • संक्षेप में, शोधकर्ताओं ने protein ENPP1 और स्तन कैंसर metastasis के बीच संबंध पाया है, और इसे pembrolizumab immunotherapy resistance का एक मज़बूत संकेत मानते हैं
    यह जानकारी होने पर सही drug dosage तक जल्दी पहुँचना, या resistance के कारण लगभग बेअसर हो जाने वाली drug classes को पूरी तरह छोड़ देना संभव हो सकता है, जिससे कई हफ़्तों से लेकर महीनों तक का समय बच सकता है
    आगे के शोध के बाद उम्मीद की जा सकती है कि इस protein को target करने वाली नई दवाएँ आएँ, जिससे immune system कैंसर का बेहतर प्रतिरोध कर सके। यह बात भी ध्यान देने लायक है कि इस शोध में शामिल दो शोधकर्ताओं के पास ऐसी कंपनी है जो संबंधित patent का उपयोग करना चाहती है

    • मैं जानना चाहता हूँ कि शोधकर्ताओं के कंपनी रखने की बात bias की संभावना की ओर इशारा है, या फिर इसका मतलब यह है कि बाज़ार में लाने की प्रक्रिया तेज़ हो सकती है, इसलिए इसे उम्मीद की तरह देखना चाहिए

  • एक अलग तरह की बात, लेकिन लगता है कि प्रयोगों में इस्तेमाल होने वाले चूहों का industrial scale पर उत्पादन करने वाली जगहें होंगी
    पूरे चूहे को model करने की स्थिति तक पहुँचने में अभी कितना समय लगेगा? आख़िरी बार मैंने यही सुना था कि छोटे कीड़ों को पूरी तरह map किया जा सका है, इसलिए चूहा उससे कहीं अधिक जटिल होगा, लेकिन computing power लगातार बढ़ रही है

    • अगर मतलब यह है कि दवाओं को simulation में test किया जा सके, तो मेरी राय में हम अभी उससे बहुत दूर हैं। कीड़ों के मॉडल भी अभी chemical reactions और life cycle को model करने के लिए पर्याप्त नहीं हैं

  • शोध-पत्र का लिंक: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
    सटीक रूप से कहें तो यह पूरी तरह नई बात नहीं है, बल्कि कई वर्षों से चल रहा शोध-विषय है। 2022 का एक शोध-पत्र भी है: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...

  • …चूहों में

    • आजकल HN के medical posts में इस तरह की टिप्पणी बहुत ज़्यादा दिखती है। laboratory mice हमसे काफ़ी क़रीब हैं, इसलिए testing में उपयोग किए जा सकते हैं, और उन्होंने लंबे समय से भरोसेमंद नतीजे दिए हैं। बस एक साधारण Wikipedia खोज करने पर भी इससे जुड़े प्रमाण मिल जाते हैं: https://en.wikipedia.org/wiki/Laboratory_mouse
    • अगर इंसानों पर बहुत अधिक प्रयोग करके उन्हें मरने दिया गया होता, तो हम शायद अभी से अधिक आगे भी होते और साथ ही अधिक पीछे भी
    • “चूहों में” जैसे परिणाम हासिल करना भी वास्तव में बेहद कठिन है
    • आप खास cancer mutations वाले चूहे ऑर्डर कर सकते हैं: https://www.jax.org/strain/017835

  • तो फिर इलाज़ बस आने ही वाला है

    • यह बात जानकार अंदाज़ में नहीं कही गई है। कैंसर के लिए नई immunotherapy वास्तव में मौजूद है। हाँ, यह बहुत महंगी है, लेकिन इसे बहुत दूर के भविष्य की या काल्पनिक तकनीक कहना सही नहीं होगा
    • कुछ दशकों में आ ही जाएगा
    • अगर यह अमेरिका में हुआ, तो मुझे आशावादी होना मुश्किल लगता है, क्योंकि लगता है उस switch को “ON” रखा जाए या “OFF”, इस पर ही bidding war छिड़ जाएगी