पहली non-opioid painkiller

• FDA ने Vertex Pharmaceuticals के Journavx(स्यूज़ेट्रिजीन) को मंज़ूरी देकर पहली non-opioid आधारित पोस्ट-सर्जिकल painkiller को पेश किया है
• Journavx NaV1.8 sodium ion channel को चुनिंदा रूप से inhibit करता है, जिससे central nervous system की बजाय peripheral nerves में pain signal transmission को जड़ से block किया जाता है
• इस दवा में लत, tolerance, withdrawal symptoms जैसे side effects नहीं हैं, इसलिए इसे opioid से जुड़ी सामाजिक समस्याओं के लिए एक क्रांतिकारी समाधान माना जा रहा है
• इसके development process में कई बार असफलता और दशकों के research investment की ज़रूरत पड़ी, और high-throughput molecular screening व selectivity improvement ने अहम भूमिका निभाई
• Journavx को अभी chronic pain के लिए मंज़ूरी नहीं मिली है, लेकिन opioid use को कम करने की दिशा में इसे एक महत्वपूर्ण पहला कदम माना जा रहा है

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19वीं सदी से चली आ रही opioid painkiller की इतिहास और समस्याएँ

• Anesthesia के आविष्कार ने 19वीं सदी की चिकित्सा में क्रांति ला दी, लेकिन सर्जरी के बाद दर्द कम करने के लिए लंबे समय तक opioids पर निर्भरता बनी रही
• Opioids तेज़, शक्तिशाली और व्यापक pain relief देते थे, इसलिए दूसरी दवाओं की तुलना में उनका असर बेहतर था, लेकिन इससे लत और overdose की समस्या भी पैदा हुई
• Opioids दिमाग के mu opioid receptors से जुड़कर pain signals को block करते हैं
• मानव शरीर endorphins जैसी अपनी opioids बनाता है, लेकिन उनका असर बहुत कमज़ोर और बहुत थोड़े समय के लिए होता है
• Opioids euphoria भी पैदा कर सकते हैं, इसलिए खासकर गलत dosing की स्थिति में दिमाग में dopamine release बढ़ता है और addiction risk ऊँचा हो जाता है
• लंबे समय तक अधिक मात्रा में इस्तेमाल करने पर tolerance विकसित हो जाती है, और शरीर का natural opioid system कमज़ोर पड़ने लगता है, जिससे और ज़्यादा dose की ज़रूरत पड़ती है

Opioid regulation की शुरुआत

• 19वीं सदी के अंत में morphine, codeine, heroin जैसे अलग-अलग opioids और syringe के विकास से इन दवाओं का व्यापक इस्तेमाल शुरू हुआ
• अमेरिका में heroin सहित opioids की व्यापक prescription और misuse एक सामाजिक समस्या बन गई
• इसके बाद 1914 में Harrison Narcotic Act लागू कर opioid regulation की शुरुआत हुई

Peripheral Solutions: Journavx का नया mechanism

• Journavx(स्यूज़ेट्रिजीन) पारंपरिक opioids से अलग दिमाग नहीं बल्कि peripheral nerves पर काम करता है
• यह दवा खास तौर पर NaV1.8 sodium ion channel को block करके peripheral nociceptors में signal transmission को दबाती है
• दिमाग में pain signal को block करने के बजाय यह pain signal के बनने की प्रक्रिया को ही रोकता है, इसलिए central nervous system side effects या euphoria पैदा नहीं होते
• क्योंकि NaV1.8 channel central nervous system में लगभग नहीं पाया जाता, Journavx लत या respiration/heart rate suppression जैसे side effects नहीं पैदा करता

Non-opioid painkiller development की कठिनाइयाँ

• दर्द कोई एकल-कारण बीमारी नहीं है, बल्कि blood pressure, immunity, respiration जैसी कई शारीरिक प्रणालियों से जुड़ा जटिल signaling pathway है
• दूसरी drug development examples (जैसे TRPV1 inhibitors, nerve growth factor inhibitors) उम्मीद के विपरीत उल्टे दुष्प्रभाव लेकर आए, जैसे temperature regulation problems या joint damage में तेजी
• क्योंकि दर्द खुद शरीर की सुरक्षा का संकेत है, इसलिए केवल किसी खास signal को चुनिंदा रूप से block करना बेहद कठिन है

NaV channel की खोज और genetic research

• Vertex जैसी कंपनियों को ion channel आधारित drug development का गहरा अनुभव था, और इसी आधार पर NaV1.7, NaV1.8 जैसे कई sodium channels के pain signaling से जुड़े होने का पता चला
• NaV1.7 defect वाले मरीजों में अत्यधिक दर्द (Man on Fire syndrome) या congenital insensitivity to pain देखी गई, जिससे pain में इस channel की genetic role साबित हुई
• लेकिन NaV1.7 को पूरी तरह inhibit करने वाली दवाएँ clinical trials में अपेक्षा के विपरीत विफल रहीं। बाद में पता चला कि इस channel की कमी से शरीर के natural painkillers (enkephalins) का production बढ़ जाता है

NaV1.8 की भूमिका और selectivity हासिल करना

• NaV1.8 channel को भी genetic mutation studies के ज़रिए pain signal transmission का एक महत्वपूर्ण pathway माना गया
• खास बात यह रही कि यह लगभग केवल peripheral nerves में पाया जाता है, इसलिए central side effects की चिंता के बिना इसे target किया जा सकता है
• Mouse experiments में NaV1.8 की कमी होने पर pain nerve activity में स्पष्ट कमी देखी गई

Vertex की high-throughput screening और drug discovery

• Vertex ने E-VIPR technology जैसी तकनीकों से रोज़ 50,000 से ज़्यादा compounds का analysis संभव किया, और 9 प्रमुख sodium channels में से केवल NaV1.8 पर selectively काम करने वाले candidates खोजने के लिए लाखों molecules की screening की
• तीसरी पीढ़ी के candidates (VX-150, VX-128, VX-961) clinical failures, side effects और tolerance issues के कारण बार-बार बंद करने पड़े
• आखिरकार VX-548(स्यूज़ेट्रिजीन) ने बेहतरीन selectivity और efficacy दिखाई, और phase 2/3 trials में acute pain treatment effect व न्यूनतम side effects साबित किए
• FDA ने इसे Fast Track, Breakthrough Therapy जैसी तेज़ समीक्षा श्रेणियों में शामिल किया
• जनवरी 2025 में FDA की अंतिम मंज़ूरी के साथ पहली non-opioid acute painkiller का commercialization संभव हुआ

सीमाएँ और भविष्य की दिशा

• Journavx को chronic pain indication के लिए अभी मंज़ूरी नहीं मिली है और न ही उस क्षेत्र में पर्याप्त validation हुआ है
• इसकी efficacy मुख्य रूप से महिलाओं में पोस्ट-सर्जिकल acute pain trials (बड़े पैर के अंगूठे की सर्जरी, abdominoplasty आदि) में सिद्ध हुई
• अमेरिकी insurance system में coverage को लेकर अनिश्चितता है, और मौजूदा सस्ते opioid-acetaminophen combination की तुलना में इसकी क़ीमत अधिक है
• असर की अवधि या efficacy के मामले में यह मौजूदा opioid combinations से आगे नहीं निकलता
• Vertex आगे और ज़्यादा शक्तिशाली व selective अगली पीढ़ी के NaV1.8 blockers, तथा NaV1.7 के साथ combination upgrades पर काम कर रही है
• 27 साल की R&D, अरबों डॉलर, लाखों compounds और हज़ारों मरीजों के data के बाद विकसित Journavx आधुनिक pharma venture का एक संकेंद्रित उपलब्धि-उत्पाद है

निष्कर्ष

• Journavx(स्यूज़ेट्रिजीन) opioids से पैदा होने वाले सामाजिक दुष्प्रभावों की जगह लेने वाली पहली non-opioid painkiller के रूप में उभर रही है
• भले ही इसकी कुछ सीमाएँ हों, फिर भी यह भविष्य में pain patients और healthcare environment में बड़े बदलाव की शुरुआत करने वाली दवा बन सकती है

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Hacker News की राय

• आम तौर पर लोग acetaminophen(पैरासिटामोल) और ibuprofen को painkiller कहते हैं, लेकिन मैं इस बात पर ज़ोर देना चाहता/चाहती हूँ कि यह दवा पूरी तरह अलग वर्ग की है। यह वास्तव में opioid जितनी प्रभावी होने के साथ कम side effects वाली लगती है, और सर्जरी के बाद इस्तेमाल की जा सकने वाली पहली non-opioid painkiller होने के कारण मुझे यह बहुत महत्वपूर्ण लगती है। पहले जब मेरी hernia surgery हुई थी, तब opioid की वजह से कब्ज़ बहुत गंभीर हो गई थी, इसलिए सोचता/सोचती हूँ कि काश उस समय ऐसी दवा होती।
  • मेरा अनुमान है कि acetaminophen और paracetamol जैसे दो नामों की वजह से बहुत लोग भ्रमित होते हैं। मैं खुद 64 साल की उम्र तक अमेरिका में paracetamol ढूँढ नहीं पाया/पाई और काफ़ी उलझन हुई थी, और इन दो नामों की वजह से होने वाली यह छोटी लेकिन जमा होती असुविधा काफ़ी बड़ी लगती है।
  • क्या यह सच में सर्जरी के बाद इस्तेमाल की जा सकने वाली पहली non-opioid painkiller है, इस पर संदेह है। कई देशों में Metamizole पहले से ही postoperative pain के लिए first-line के रूप में इस्तेमाल होती है। हाँ, Metamizole में बहुत दुर्लभ रूप से agranulocytosis का side effect होता है, और नस्लीय या आनुवंशिक विशेषताओं के अनुसार इसका जोखिम बदलता है, इसलिए कुछ देशों में यह प्रतिबंधित है और कुछ में OTC दवा है।
  • kidney stone की वजह से मेरा दाँत टूट चुका है। kidney stone मेरे जीवन का अब तक का सबसे दर्दनाक अनुभव था, और मुझे opioid painkiller दी गई जिससे बहुत कब्ज़ हो गई। कब्ज़ से राहत पाने के लिए मैंने prune खाए, लेकिन बाद में पता चला कि उनमें गुठली बची हुई थी, और उसे चबाने से मेरे कमज़ोर दाँत को नुकसान पहुँचा (आखिरकार implant लगवाना पड़ा)।
  • implant procedure के बाद मुझे Ketorolac नाम की NSAID painkiller दी गई थी, और यह हाल में ली गई छोटी morphine tablets से कहीं ज़्यादा असरदार थी। Ketorolac kidney पर कुछ बोझ डालती है, लेकिन stomach के लिए उतनी कठोर नहीं है। लेकिन अगर dose गलत हो जाए या किसी व्यक्ति की metabolic क्षमता कम हो, तो kidney failure, gastric bleeding जैसे घातक side effects हो सकते हैं, इसलिए यह ख़तरनाक भी है। मुझे नहीं लगता कि नई painkiller Ketorolac से ज़्यादा प्रभावी होगी, लेकिन Ketorolac की तुलना में इसका जोखिम कम हो सकता है।
  • हाल में acetaminophen के प्रमुख metabolite के sodium channel पर काम करने के mechanism के बारे में एक दिलचस्प लेख आया था संबंधित लेख
• लेख का शीर्षक “पहली non-opioid painkiller” है, लेकिन असल में “पहली non-opioid nociceptive analgesic” कहना ज़्यादा सही होगा। nociceptive pain वह दर्द है जो वास्तविक tissue damage से आता है, और यह neuropathic pain (headache, inflammation आदि) से अलग है। संदर्भ Global Pain Society terminology
  • neuroscience की ट्रेनिंग पाने वाले व्यक्ति के रूप में, वह terminology मेरी समझ से मेल नहीं खाती। असल में inflammation भी nociceptive pain ही है, और NSAID inflammation को कम करके दर्द घटाती है। ज़्यादातर tissue damage में inflammation शामिल होती है। दूसरी ओर, neuropathic pain नसों के स्वयं के damage से आती है, और NSAID उस पर बिल्कुल असर नहीं करतीं (sciatica झेल चुके लोग यह अच्छी तरह जानते होंगे)।
  • क्या वह terminology explanation शीर्षक के नीचे subtitle के रूप में डाली जानी चाहिए, यह जिज्ञासा है।
  • वैज्ञानिक papers में ऐसी terminology सही हो सकती है, लेकिन आम लोग उससे बहुत connect नहीं करेंगे, और अगर शीर्षक बहुत कठिन हो गया तो उल्टा रुचि कम होने की चिंता है। news या social media में opioid शब्द तो लगभग सभी ने सुना होता है।
• मुझे लगता है कि medical field को इस बात को अधिक गंभीरता से लेना चाहिए कि हर व्यक्ति की pain tolerance अलग होती है। मेरी पत्नी, बेटी और मैं दर्द के मामले में बहुत सहनशील हैं, और इलाज के दौरान anesthesia तक मना कर चुके हैं। surgery के बाद opioid भी हमने कभी नहीं ली, wisdom tooth निकलवाने पर भी यही था। दूसरी ओर, मेरा एक और बच्चा दर्द के मामले में बहुत संवेदनशील है और सिर्फ earring बदलने पर भी घबरा जाता/जाती है। anesthesia की ज़रूरत को लेकर मेरे और मेरी बेटी के नज़रिये में बहुत अंतर है। मुझे patient-controlled use के अलावा anesthesia की ज़रूरत ज़्यादा महसूस नहीं होती, लेकिन बच्चा दर्द से panic तक पहुँच सकता/सकती है। फिर भी मैंने कभी anesthesiologists को यह पूछते नहीं देखा कि “आप दर्द कितना सह लेते हैं?”
  • मुझे याद है कि बचपन में सिर्फ acne फूटने पर भी असहनीय दर्द होता था, और किसी ने कभी बताया नहीं, इसलिए मैं चौंक गया/गई था/थी। अब जिज्ञासा होती है कि pain tolerance और anxiety के बीच कोई संबंध है क्या।
  • parenting पर कुछ किताबें पढ़ने की सलाह।
  • यह बात कि ऊँची pain tolerance जन्मजात होती है और बेटी बस genetic lottery में नहीं जीत पाई, इस व्याख्या पर संदेह है।
• nerve growth factor inhibitor tanezumab के बारे में, यह दर्द कम करता है, लेकिन arthritis के मरीज़ दर्द महसूस न कर पाने के कारण अपने joints का ज़्यादा इस्तेमाल करने लगे और उनकी स्थिति उल्टा तेज़ी से बिगड़ी। बाद में कम dose और सीमित शर्तों वाले trials भी हुए, लेकिन FDA approval नहीं मिला। यह बात समझ में आती है, लेकिन ईमानदारी से कहूँ तो मेरे मन में इसे लेकर मिश्रित भावनाएँ हैं।
  • जानवरों के लिए दर्द शरीर को हो रहे नुकसान का संकेत है। अगर यह signal यानी दर्द हटा दिया जाए, तो नुकसान जारी रह सकता है—यह उससे मिलने वाला सबक है।
  • दूसरी ओर, पुरानी aspirin सिर्फ एक प्रभावी painkiller ही नहीं, बल्कि osteoarthritis में cartilage loss को उलटने का प्रभाव भी रखती है अध्ययन, और इसमें heart-protective effect भी है। stomach पर बोझ की वजह से इसके alternatives विकसित किए गए, लेकिन उन्हीं alternatives ने heart attack और stroke जैसे गंभीर side effects पैदा किए (rofecoxib, valdecoxib आदि), और अंततः FDA ने यह तक घोषित किया कि "non-aspirin NSAID heart attack और stroke का जोखिम बढ़ाते हैं" FDA घोषणा। कभी न कभी, जैसे butter की जगह margarine इस्तेमाल करने की भूल पर फिर से विचार हुआ, वैसे ही aspirin को replace करने की कोशिशों का भी पुनर्मूल्यांकन होगा।
  • doctor-patient consent (जानकारी देकर सहमति) के बीच FDA का दखल मेरे लिए कोई मिश्रित भावना नहीं पैदा करता। मेरा मानना है कि अत्यधिक सावधानी से पैदा हुए दर्द और असुविधा की ज़िम्मेदारी FDA पर है।
  • मुझे लगता है कि भविष्य के शोध में शायद और कम dose के साथ कोशिश की जा सकती है, हालाँकि संभव है कि researchers यह बात पहले से पर्याप्त रूप से सोच चुके हों।
• लेख का शीर्षक समझ नहीं आता। अपने medical records में देखने पर भी कई non-opioid painkillers पहले से मौजूद हैं—gabapentin या ibuprofen को ही देख लीजिए। यहाँ तक कि लेख के मुख्य भाग में भी ibuprofen से तुलना की गई है। मुझे यह नई दवा सिर्फ “सर्जरी के बाद उपयुक्त painkiller” के रूप में ही नवाचार लगती है, उससे ज़्यादा नहीं, और शीर्षक कुछ clickbait जैसा लगता है। अगर यह बेहतर paracetamol भर हो तो भी स्वागतयोग्य innovation है, लेकिन “दुनिया की पहली” वाला दावा बढ़ा-चढ़ाकर कहा गया है।
  • gabapentin एक anticonvulsant है, जबकि ibuprofen और paracetamol anti-inflammatory हैं। इनमें दर्द कम करने का प्रभाव तो है, लेकिन तकनीकी रूप से ये “analgesic” नहीं हैं, इसलिए लेख का शीर्षक सही है।
  • The New Yorker में हाल का एक लेख मिला जिसमें इस विषय को बहुत अच्छे से समझाया गया है लेख लिंक
• यह दिलचस्प है कि लेखक ने NSAID और paracetamol(acetaminophen) पहले से मौजूद होने के बावजूद ऐसा शीर्षक चुना। सोच रहा/रही था/थी कि कहीं मैं कुछ मिस तो नहीं कर रहा/रही। (जोड़) बगल वाली टिप्पणी से जिज्ञासा दूर हो गई—NSAID का मतलब non-steroidal anti-inflammatory drugs है।
• मुझे हर बार हैरानी होती है कि ऐसी चर्चाओं में kratom(Mitragyna speciosa) की बात हमेशा छूट जाती है। यह सिर्फ एक शक्तिशाली painkiller ही नहीं, बल्कि opioid withdrawal symptoms कम करने में भी मदद करती है। अमेरिका में यह अभी आंशिक रूप से कानूनी है, और कई देशों में recreational use की वजह से धीरे-धीरे प्रतिबंधित या विनियमित की जा रही है। कहा जाता है कि यह opioid जितना तीव्र euphoric effect नहीं देती और इसकी लत भी अपेक्षाकृत कम होती है। दुख की बात है कि pharmaceutical companies के incentives की कमी के कारण plant-derived दवाओं पर पर्याप्त शोध और उपयोग नहीं हो पाता।
  • यह इंगित किया गया कि kratom opioid class की ही है।
• यह भ्रामक शीर्षक है। non-opioid painkiller की कम से कम दो से अधिक श्रेणियाँ पहले से ही लंबे समय से इस्तेमाल में हैं Painkiller Wikipedia
  • मुझे नहीं लगता कि शीर्षक भ्रामक है, हालाँकि यह सांस्कृतिक-भाषाई अंतर भी हो सकता है। कुछ देशों में painkiller शब्द केवल “strong” दर्दनाशकों के लिए इस्तेमाल होता है, ibuprofen जैसी दवाएँ उसमें शामिल नहीं मानी जातीं। इसलिए मेरे मन में तुरंत “non-opioid class की strong pain blocker” वाली बात आई।
  • यह clickbait हो सकता है, लेकिन विषय इतना आम है कि स्वाभाविक रूप से बहुत ध्यान भी खींचता है। इसे “यह राज़ डॉक्टर आपसे छिपाना चाहते हैं” जैसे नकारात्मक clickbait से अलग माना जा सकता है।
• इस लेख में जिस नई दवा का ज़िक्र है, उसके phase 2 clinical trial के नतीजे बहुत अच्छे नहीं थे—इस बारे में एक लेख साझा किया गया संबंधित लेख। यूरोप में postoperative pain को metamizole से पहले ही नियंत्रित किया जा रहा है, इसलिए जिज्ञासा है कि नई दवा suzetrigine क्या metamizole से बेहतर असर दिखाती है।
• असली नतीजे शायद तब ही पता चलेंगे जब यह वास्तव में prescribe की जाने लगे। अगर देखना हो कि “non-addictive” painkiller क्या परिणाम ला सकती है, तो drama Dopesick की सिफारिश है।