अल्ज़ाइमर का मूल कारण मस्तिष्क कोशिकाओं के भीतर वसा का जमाव हो सकता है, अध्ययन से संकेत

अल्ज़ाइमर का मूल कारण मस्तिष्क कोशिकाओं के भीतर वसा का जमाव हो सकता है, अध्ययन का प्रस्ताव

• Stanford University School of Medicine के न्यूरोलॉजिस्ट, stem cell विशेषज्ञों और molecular biologists की एक टीम ने ऐसे प्रमाण पाए हैं कि मस्तिष्क कोशिकाओं के भीतर वसा का जमाव अल्ज़ाइमर रोग का मूल कारण हो सकता है।
• यह अध्ययन Nature जर्नल में प्रकाशित हुआ है, और पहले के अध्ययनों ने सुझाव दिया था कि अल्ज़ाइमर रोग न्यूरॉन के बीच बनने वाले beta-amyloid के जमाव के कारण होता है।
• शोध टीम ने APOE जीन के कार्य पर ध्यान केंद्रित किया, जिसके बारे में जाना जाता है कि यह ऐसे प्रोटीन को encode करता है जो मस्तिष्क कोशिकाओं तक lipid droplets पहुंचाने में शामिल होता है।

शोध पद्धति और निष्कर्ष

• शोध टीम यह जानना चाहती थी कि APOE जीन के variants क्या अल्ज़ाइमर रोग के जोखिम में अंतर ला सकते हैं, इसलिए उन्होंने कई प्रयोग किए।
• पहले प्रयोग में, उन्होंने single-cell RNA sequencing का उपयोग करके परीक्षण न्यूरॉन के भीतर प्रोटीन की पहचान की और इसे अल्ज़ाइमर रोग से मृत लोगों के tissue samples पर लागू किया।
• APOE4 जीन वाले लोगों के मस्तिष्क में अधिक immune cells पाए गए, जिनमें ऐसे enzyme types थे जो lipid droplets को मस्तिष्क कोशिकाओं तक ले जाते हैं।
• एक अन्य प्रयोग में, जब APOE4 या APOE3 variant वाले लोगों की मस्तिष्क कोशिकाओं पर amyloid लागू किया गया, तो पाया गया कि कोशिकाओं में अधिक वसा जमा हुई।

शोध परिणामों का अर्थ

• शोधकर्ताओं ने यह परिणाम पेश किया कि मस्तिष्क में amyloid का जमाव मस्तिष्क कोशिकाओं में वसा को धकेलने की प्रक्रिया को trigger करता है, जो आगे चलकर अल्ज़ाइमर रोग की ओर ले जाता है।

GN⁺ की राय

• यह अध्ययन अल्ज़ाइमर रोग के लिए नए उपचार विकसित करने में महत्वपूर्ण योगदान दे सकता है। मौजूदा उपचार मुख्य रूप से beta-amyloid और tau protein के जमाव को कम करने पर केंद्रित हैं, लेकिन यह अध्ययन वसा जमाव के रूप में एक नया target पेश करता है।
• अल्ज़ाइमर रोग की जटिलता को देखते हुए, क्या केवल एक कारण पर केंद्रित उपचार प्रभावी होगा, यह अनिश्चित है। संभव है कि विभिन्न कारणों और pathological विशेषताओं को एक साथ संबोधित करने वाला बहुआयामी दृष्टिकोण आवश्यक हो।
• यह अध्ययन अल्ज़ाइमर रोग के early diagnosis और prevention पर भी प्रभाव डाल सकता है। APOE जीन variants के अनुसार वसा जमाव की प्रवृत्ति को समझना उच्च जोखिम वाले व्यक्तियों की जल्दी पहचान और intervention की संभावना खोलता है।
• समान कार्यक्षमता वाले अन्य प्रोजेक्ट या उत्पादों में PET scan शामिल हैं, जो brain imaging तकनीक का उपयोग करके amyloid और tau protein के जमाव को visualise करते हैं। यह तकनीक वर्तमान में अल्ज़ाइमर रोग के निदान में व्यापक रूप से उपयोग की जाती है।
• इस तकनीक को अपनाते समय विचार करने योग्य बात यह है कि वसा जमाव को सटीक रूप से मापने और monitor करने के लिए नए biomarkers या imaging techniques के विकास की आवश्यकता होगी। इस तकनीक को चुनने से मिलने वाले लाभों में अल्ज़ाइमर रोग के लिए नए therapeutic targets की खोज और early diagnosis की सटीकता में सुधार शामिल हो सकता है।

[GN⁺]

Hacker News टिप्पणियाँ

• एक पूर्व Alzheimer’s researcher के तौर पर, यह वाकई बड़ी बात है। यह APOE जोखिम और microglia जैसे कई सुरागों को एक साथ जोड़ता है, और एक काफ़ी भरोसेमंद theory पेश करता है
  दुनिया भर की labs देर रात तक यह समझने में लगी होंगी कि इसे drug target कैसे बनाया जाए

  • CYP21A2 पर आपके विचार जानना चाहूँगा
    मैं ऐसे लोगों का अध्ययन करता रहा हूँ जिनमें सिर्फ़ एक CYP21A2 काम करता है और जिनका adrenal function atypical होता है। उनके DNA में भी Alzheimer’s से जुड़े सभी genetic variants थे, और कुछ इस मामले में फ़ायदेमंद साबित हुए। जब CYP21A2 की एक copy वाले परिवारों की family tree के बारे में पूछता हूँ, तो अब तक Alzheimer’s से मरने वाले किसी पूर्वज के बारे में नहीं सुना; लेकिन जिन परिजनों में CYP21A2 की दो normal copies और Alzheimer’s के दूसरे typical genetic factors थे, उन्हें Alzheimer’s हुआ। CYP21A2 की तीन copies होने पर लगभग हमेशा Alzheimer’s होता है, और साथ में hypercortisolemia भी होती है
    Asymptomatic hypercortisolemia का Alzheimer’s से संबंध काफ़ी पहले से माना जाता रहा है। CYP21A2 deficiency और Alzheimer’s की कम incidence पर लगभग चर्चा नहीं होती; बस इतना पता है कि इसका संबंध asymptomatic hypercortisolemia से नहीं, बल्कि asymptomatic hypocortisolemia से है
    Alzheimer’s की जितनी भी जानी-मानी indirect early prevention strategies हैं, वे सभी asymptomatic hypercortisolemia से asymptomatic hypocortisolemia की ओर shift कराने का असर देती हैं। यह मेरा मूल research area नहीं था, लेकिन pattern दिलचस्प है, इसलिए आपकी राय जानना चाहूँगा
  • जानना चाहता हूँ कि water-only fasting Alzheimer’s को रोकने, या यहाँ तक कि उसे reverse करने के लिए अच्छा तरीका है या ज़रूरी तरीका
    Ketogenic diet जैसी anti-inflammatory diets को inflammation कम करने में लाभकारी माना जाता है, जिसे Alzheimer’s के लगभग 5 root causes में से एक माना जाता है। Water fasting inflammation को जितना संभव हो उतना कम ही नहीं करेगा, बल्कि body को fat stores ज़्यादा इस्तेमाल करने पर भी मजबूर करेगा; हालांकि पता नहीं कि इसमें brain में जमा fat भी शामिल होगा या नहीं
  • जानना चाहता हूँ कि यह किस तरह का fat है। क्या यह ऐसी चीज़ है जिससे बहुत ज़्यादा fat न खाने पर बचा जा सकता है?
  • शायद यह बेवकूफ़ाना सवाल हो, लेकिन brain tissue examination में यह पहले क्यों नहीं पकड़ा गया, यह जानना चाहता हूँ

• क्या यह नतीजा इस परिकल्पना को मजबूत नहीं करता कि अल्ज़ाइमर का दिमाग की insulin resistance से गहरा संबंध है? वही जिसे कुछ लोग Type 3 diabetes कहते हैं
  पूछ इसलिए रहा हूँ क्योंकि insulin resistance की एक खासियत mitochondria के पास lipid droplets का मौजूद होना है [0]
  [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

  • स्वस्थ वयस्कों की तुलना में, mitochondria के पास मांसपेशियों के भीतर lipid droplet storage बढ़ने का एक दिलचस्प विरोधाभास है: 1) मोटापे से ग्रस्त लोग, 2) Type 2 diabetes के मरीज, 3) endurance exercise करने वाले लोग
    लेकिन तीसरा, पहले और दूसरे से बहुत मजबूत सुरक्षा देता है। मुझे जो सबसे भरोसेमंद व्याख्या लगी है, वह यह है कि मुख्य फर्क यह है कि lipid droplets क्यों जमा हो रहे हैं [1]
    [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
  • नींद की समस्याएँ(जैसे sleep apnea) insulin resistance और weight gain को प्रभावित करती हैं। यह उन दूसरे सबूतों से भी मेल खाता है कि नींद की कमी का अल्ज़ाइमर से संबंध है
    इसलिए fat accumulation दूसरे pathways से भी जुड़ सकता है
  • लेखक ऐसा अनुमान लगाते हैं [1]:

    A recent report showed that innate immune triggers (for example, Escherichia coli and Salmonella) induce LD formation in peripheral macrophages as part of an evolutionarily conserved antimicrobial defence in which LDs coated with antimicrobial proteins, such as cathelicidin (CAMP), kill bacteria8. We speculate that a similar programme can be triggered in human microglia exposed to Aβ, LPS and other innate immune activators and disrupt brain homeostasis. Protein aggregates found in other neurodegenerative diseases may trigger the LDAM state. For example, alpha-synuclein binding to TLR2 and TLR5 induces microglial NLRP3 inflammasome activation, which is a shared signature seen in LDAM36. Given that we recently identified that LDAM are abundant in the ageing mouse brain, LDAMs may also be triggered by hitherto unknown protein aggregates and innate immune activators which accumulate with age. Interestingly, the most enriched pathway in human LD-containing iMGs is ‘cellular senescence’, similar to lipid-laden ‘foamy macrophages’ in atherosclerosis which have a senescent phenotype and are drivers of pathology37. Perhaps in the natural ageing of various organs, LD-accumulating tissue-resident macrophages represent a general class of senescent myeloid cells which are drivers of tissue inflammation.
    कारण कई हो सकते हैं, और इस अवस्था तक पहुँचाने वाले रास्ते भी कई हो सकते हैं
    [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

  • अगर वह hypothesis मजबूत होती है, तो आगे क्या होगा—यह जानने की जिज्ञासा है। diet, exercise, sleep जैसी बुनियादी चीज़ों के अलावा क्या कुछ किया जा सकता है?
  • मैं अभी berberine ले रहा हूँ
    कई studies बताती हैं कि berberine Type 2 diabetes के मरीजों में blood sugar को काफी कम कर सकता है। लगता है यह कई mechanisms से काम करता है, और insulin resistance को कम करके blood sugar घटाने वाले hormone insulin को बेहतर काम करने में मदद कर सकता है

• इस study summary को सावधानी से interpret करना चाहिए
  PubPeer के paper review comments में कुछ analysis-related issues डाले गए हैं, जो results पर संदेह पैदा करते हैं:
  https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • पहले दो graphs के control group एक जैसे दिखते हैं, और यह बात point out की गई है [0]
    हालांकि हो सकता है कि वे वास्तव में वही control group होने चाहिए। शायद authors को यह और साफ दिखाना होगा कि दो अलग-अलग result sets की तुलना में एक ही control group का इस्तेमाल करना क्यों ठीक है
    [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

• शीर्षक को कुछ इस तरह बदलना बेहतर होगा: “दिमागी कोशिकाओं की fat और अल्ज़ाइमर के बीच संबंध नई treatment का रास्ता खोल सकता है”
  इसके बजाय, link करने लायक original Nature paper भी यहाँ है: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

• तो क्या यही वजह है कि उपवास कभी-कभी समाधान जैसा लगता है?
  सरल करके कहें तो, कम कैलोरी का मतलब कम फैट और अतिरिक्त कैलोरी का मतलब ज्यादा फैट है?

  • उपवास समाधान जैसा इसलिए लगता है क्योंकि उपवास की स्थिति में शरीर को इंसुलिन बनाने की जरूरत नहीं होती। फैट को कोशिकाओं के अंदर धकेलने के लिए इंसुलिन चाहिए होता है।
    अग्न्याशय आराम करता है, और लंबे समय तक इंसुलिन से छुट्टी मिलने पर संवेदनशीलता बेहतर हो सकती है।
  • Nature के पेपर के अनुसार, यह एक इम्यून सिस्टम mechanism है, जिसके बारे में अनुमान है कि यह किसी खास “फैट” particle की मदद से घुसपैठ करने वाले microbes को रोकता है।
    इसलिए शुरुआत में कितना फैट है, इसका ज्यादा फर्क नहीं पड़ता। इम्यून सिस्टम की काम करने की क्षमता को आसानी से कम नहीं किया जा सकता, और भले ही इस खास इम्यून प्रतिक्रिया को किसी तरह रोक भी दें, तो इससे dementia बढ़ेगा या घटेगा, यह बिल्कुल स्पष्ट नहीं है।
  • वजन घटाने के अलावा, उपवास दिमाग में activated microglia को कम कर सकता है, और चूंकि अध्ययन में microglia का उल्लेख है, इसलिए इसमें इसकी कुछ भूमिका हो सकती है।
  • शब्दों को और बेहतर तरीके से रखना अच्छा होगा। माना जाता है कि उपवास autophagy की वजह से मदद करता है, और यह अध्ययन के ठीक उसी संदर्भ में नहीं लगता।
    मेरी जानकारी में autophagy proteins को भी हटाती है।

• GLP-1 analogues मदद कर सकते हैं। वे blood-brain barrier पार कर सकते हैं और दिमाग में GLP-1 receptors को stimulate कर सकते हैं [1]
  कुछ studies में Alzheimer’s disease के symptoms में सुधार भी दिखा है [2]
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
  [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

  • GLP-1 निश्चित रूप से blood-brain barrier पार करता है। यह GABAergic central nervous system को प्रभावित करके भूख कम कर देता है, और इसी तरह लोग कम खाते हैं और वजन घटता है।
    इसका स्वतंत्र रूप से शरीर को ज्यादा lean बनाने वाला कोई असर नहीं है। अगर बात मूल रूप से वजन कम करने की है, तो मैं सहमत हूं।

• मेरी मौसी में Alzheimer’s के लक्षण दिखने शुरू हो गए हैं, और मेरे नाना का भी Alzheimer’s से निधन हुआ था। इस बीमारी को रोकने या धीमा करने के लिए क्या कुछ किया जा सकता है?

  • निश्चित नहीं है, लेकिन एक संभावना है।
    मेरे पिता का निधन dementia से हुआ, और यही उन्हें मिला सबसे अच्छा diagnosis था। वे MRI जांच कराने को तैयार नहीं थे।
    उनके दांतों की हालत बहुत खराब थी और infection भी गंभीर था। खराब oral hygiene और Alzheimer’s के बीच संबंध है।
    https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
    काश मुझे यह पहले पता होता, तो मैं खराब दांत निकलवाने और Waterpik इस्तेमाल करने के लिए उन पर ज्यादा जोर देता। मुझे चिंता है कि कहीं मेरे पिता की मौत किसी रोकी जा सकने वाली बीमारी से तो नहीं हुई।
  • पहले यह जानना अच्छा होगा कि कोई genetic predisposition है या नहीं। मेरी जानकारी में ज्यादातर commercial DNA tests APOE4 variant की जांच करते हैं।
    उसके बाद मैं Dr. Dale Bredesen का research पढ़ूंगा। उन्होंने उन सभी underlying factors को map करने पर काम किया है जो Alzheimer’s तक ले जा सकते हैं, और इस बीमारी से जुड़े markers की जांच और उपचार के तरीकों पर research किया है।
    उनके अनुसार Alzheimer’s disease छेदों से भरी छत जैसी है; हर छेद की जांच और treatment करके उसे leak-free करना पड़ता है।
  • ASCVD की तरह Alzheimer’s को भी सामने आने में दशकों लगते हैं, और जिन चीजों को परंपरागत रूप से healthy lifestyle माना जाता है, वे इसे delay करने या prevent करने में मदद करती हैं—जैसे diet, sleep और exercise।
    दुर्भाग्य से, अगर symptoms दिखने शुरू हो गए हैं, तो यह पहले से ही काफी late stage है।
  • Leqembi FDA से approved एकमात्र disease-modifying agent है। कुछ और दवाएं भी हैं जो dementia की progression को करीब 6 महीने तक धीमा करती हैं।
  • कुछ साल पहले एक paper में पढ़ा था कि post-mortem autopsy के दौरान मानसिक रूप से सक्रिय रहने वाले लोगों में Alzheimer’s के “repair” होने के संकेत मिले थे।
    किस्से के तौर पर, हमारे परिवार में जिन लोगों को Alzheimer’s हुआ, उन्होंने onset से पहले गहराई से दिमाग लगाने वाली activities बंद कर दी थीं। जाहिर है यह कोई रामबाण नहीं है, लेकिन साझा कर रहा हूं।

• एक और theory यह है कि Alzheimer’s तब होता है जब दिमाग insulin resistant हो जाता है। कुछ researchers तो यहां तक कहते हैं कि Alzheimer’s को type 3 diabetes कहना चाहिए।

• adipocyte infiltration तब होता है जब stem cell niche अंतिम cells, यानी glial cells या neurons, में पूरी तरह transform नहीं होता।
  अगर ऐसा है, तो यह संकेत देता है कि TZD सही differentiation को बढ़ावा देने में प्रभावी हो सकता है।